含生物活性基团的胆甾液晶基元修饰多糖聚合物纳米粒子的制备及作为抗肿瘤药物载体的研究

Malignant tumor is one of the major diseases that endanger human health and life. It is one of the most urgent and difficult works to design good drug carriers in treating malignant tumor. In order to construct excellent stimuli-responsive drug carriers with excellent biocompatibility, biodegradability, high loading efficiency and controllable release rate, the amphiphilic polymers are designed and synthesized by cholesteric liquid crystals containing different amino acids hydroponically modified biological polysaccharide. And the nano-particles are prepared by self-assembled. Anticancer drug doxorubicin(DOX) is chosen as a model drug to study the characteristics of drug loading and drug release at different conditions, and the mechanisms of which to be elucidated. The biodistribution and elimination of the drug in tissues, the pharmacokinetics and bioavailability are also studied. The biological safety and pharmacodynamics are evaluated in vitro and in vivo. The effect of the structures of liquid crystals, substitution degree and particle size on the properties of the drug carriers is investigated. The implementation of the study promises to develop a great potential drug carrier in tumor therapy, and provide new ideas and theoretical basis for the research of nano-drug carriers.

恶性胂瘤是危害人类生命健康的重大疾病之一。设计良好的抗肿瘤药物载体是肿瘤治疗过程中迫切需要解决的难题。为了构建具有良好生物相容性和生物可降解性，载药量高，具有刺激响应性的理想抗肿瘤药物载体,本研究利用含生物活性基团的胆甾液晶基元修饰生物多糖制备了新型两亲性聚合物纳米粒子药物载体。以阿霉素作为药物模型考察载体对药物的负载和及其在不同条件下释放情况，阐明载体的载药和药物控制释放的机制；利用体外细胞培养技术考察载药纳米粒子的抗瘤效应及细胞毒性；利用动物实验考察载药纳米粒子在动物体内的不同组织的分布情况和药代动力学，评价生物利用度、毒副作用和抗肿瘤药效。揭示载体材料的结构、取代度和粒径等因素对材料药物负载、释放及抗肿瘤药效的影响规律。本项目的实施，有望开发出具有应用前景的新型抗肿瘤纳米药物载体，并为纳米药物载体的研究提供新思路和一定理论基础。

恶性胂瘤是危害人类生命健康的重大疾病之一。设计良好的抗肿瘤药物载体是肿瘤治疗过程中迫切需要解决的难题。本项目利用液晶材料的特性，对相关生物材料进行修饰，构建具有生物安全性、高负载及可响应性控制释放的抗肿瘤药物载体。制备了多种液晶化合物，对液晶化合物的液晶性质进行了研究。并在此研究基础上，制备三种类型具有液晶性的新型药物载体材料。（1）胆甾醇-聚碱性氨基酸-壳聚糖共聚物。（2）胆甾醇-聚碳酸酯-聚乙二醇共聚物。（3）胆甾醇-聚碱性氨基酸-聚酸性氨基酸共聚物。研究结果表明所合成的聚合物符合分子结构，部分聚合物具有良好的液晶性能。对空白载体及载药载体药物负载前后粒径及微观形态进行了测试。在室温及pH=7.4时，聚合物自组装成呈均匀的球型纳米胶束状，粒径大小在纳米载体理想粒径范围内。载药载体的粒径分布均匀，且明显高于空白载体粒径。对不同载体在不同温度及pH值下的药物释放进行了研究。所制备的载体在肿瘤微酸pH=5.4的48小时的药物释放量最高可超过95%，明显高于正常pH的药物释放量，载体可实现药物pH响应性控制。此外，载体具有温度敏感性，部分载体在37℃的48小时药物释放量可达到90%，明显高于25℃时的药物释放量，可实现温度响应性控制释放。对在载体的细胞毒性进行了测试，载体均具有较高的生物安全性和较好的抗肿瘤药效。实验结果还表明液晶性的药物载体和同系列不具液晶性的载体相比较，具有自组装速度快、更高的药物负载率和药物包封率，且具有液晶性载体的稳定性及分散性更好。本项目合成的不同液晶化合物及相关液晶高分子载体，可为具有良好生物安全性的响应控制释放药物载体提供一定的实验基础。

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