PDCD4在2型糖尿病心肌病胰岛素抵抗中的作用及其机制研究

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基本信息

  • 批准号：
    81470403
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    73.0万
  • 负责人：
    高飞
  • 依托单位：
    山东大学
  • 学科分类：
    H0202.心肌损伤、修复、重构和再生
  • 结题年份：
    2018
  • 批准年份：
    2014
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2015-01-01 至2018-12-31

项目摘要

Insulin resistance is a key factor on the development of diabetic cardiomyopathy (DCM) and the mechanism has not yet been fully elucidated. PDCD4 has been recognized as a novel inflammation and apoptosis gene in recent years, and lack of expression could significantly improve insulin sensitivity and increase energy metabolism in our preliminary study. In order to explore the relation between PDCD4 and insulin sensitivity in DCM, we would establish type 2 diabetes animal models with a high-fat diet in combination with small dose streptozotocin. The effect of PDCD4 on insulin resistance would be investigated using gene silencing and gene overexpression by siRNA, molecular biology, pathology, animal ultrasonic technology. Then primary cardiac fibroblasts and myocardial cells are further cultured by cell biology, histology for clarifying molecular mechanism. These results would suggest therapeutic targets on DCM and provide new treatment method to improve prognosis of DCM.
胰岛素抵抗是糖尿病心肌病（DCM）发生发展的关键环节，其调控机制尚未完全阐明。PDCD4是近年来新发现的炎症凋亡基因，我们前期研究发现其表达缺失能够明显上调胰岛素敏感性从而显著改善胰岛素抵抗，但是在DCM中PDCD4与胰岛素抵抗的作用及其作用机制，目前还不清楚。为了探讨PDCD4在DCM胰岛素抵抗发生发展过程中的重要作用，本研究拟以高脂饮食联合小剂量链脲佐菌素诱导建立与人类2型糖尿病临床特征相似的动物模型，综合利用siRNA以及分子生物学、病理学、小动物超声等技术探讨PDCD4表达沉默和过表达对胰岛素敏感性的影响，观察PDCD4表达干预后对DCM心脏结构和功能的变化；然后体外分离培养原代心肌成纤维细胞和心肌细胞进一步在细胞生物学、组织学和整体功能水平深入阐明PDCD4对DCM胰岛素抵抗的作用机制，这些结果将为进一步明确DCM的治疗靶点，改善DCM患者的预后提供新的治疗依据和研究思路。

结项摘要

胰岛素抵抗是糖尿病心肌病（DCM）发生发展的关键环节，其调控机制尚未完全阐明。PDCD4是近年来新发现的炎症凋亡基因，我们首先通过高脂饮食联合小剂量链脲佐菌素诱导建立与人类2型糖尿病临床特征相似的动物模型，综合利用分子生物学、病理学、小动物超声以及基因敲除等技术研究发现其基因表达缺失能够明显改善胰岛素抵抗引起的PI3K/AKT信号通路活性抑制，增加AKT的磷酸化从而上调胰岛素敏感性，显著改善2型糖尿病大鼠糖脂耐量异常和胰岛素抵抗，有效地减少了糖尿病性心肌病导致的炎性因子分泌，改善了心肌收缩及舒张功能障碍，有效地减轻糖尿病性心肌病大鼠左室病理学重构，导致心肌肥厚减轻，心肌细胞凋亡抑制，心肌细胞内脂质沉积减少，心肌间质及血管周围纤维化程度明显减轻，I、III型胶原比例明显降低，逆转了糖尿病性心肌病发生发展进程；通过构建PDCD4过表达腺病毒、PDCD4 siRNA腺病毒并分别感染H9C2心肌细胞和体外分离培养的原代心肌成纤维细胞进一步在细胞生物学水平研究发现PDCD4基因沉默能够明显抑制高糖刺激下的心肌细胞肥大、凋亡以及心肌成纤维细胞氧化应激、增殖、向肌成纤维细胞转化和胶原合成。本研究在国内外首先发现炎症凋亡基因PDCD4表达缺失能够显著改善DCM胰岛素抵抗发生发展的作用信号通路从而改善长期高脂饮食诱导的胰岛素抵抗和糖脂代谢异常，有效地抑制高血糖诱导的心肌细胞凋亡，减少心肌胶原含量、脂质沉积、炎症浸润、间质纤维化，最终改善DCM收缩及舒张功能障碍，阻止或延缓糖尿病心肌病和心力衰竭的发生发展。这些结果进一步明确了DCM的治疗靶点，从而为改善DCM患者的预后提供了新的治疗依据和研究思路。

项目成果

期刊论文数量（7）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Pdcd4 Is Involved in the Formation of Stress Granule in Response to Oxidized Low-Density Lipoprotein or High-Fat Diet.
Pdcd4 参与氧化低密度脂蛋白或高脂肪饮食引起的应激颗粒的形成
  • DOI：
    10.1371/journal.pone.0159568
  • 发表时间：
    2016
  • 期刊：
    PloS one
  • 影响因子：
    3.7
  • 作者：
    Bai Y;Dong Z;Shang Q;Zhao H;Wang L;Guo C;Gao F;Zhang L;Wang Q
  • 通讯作者：
    Wang Q
Higher PDCD4 expression is associated with obesity, insulin resistance, lipid metabolism disorders, and granulosa cell apoptosis in polycystic ovary syndrome
PDCD4 较高表达与多囊卵巢综合征中的肥胖、胰岛素抵抗、脂质代谢紊乱和颗粒细胞凋亡相关
  • DOI：
    10.1016/j.fertnstert.2016.01.020
  • 发表时间：
    2016-05-01
  • 期刊：
    FERTILITY AND STERILITY
  • 影响因子：
    6.7
  • 作者：
    Ding, Lingling;Gao, Fei;Chen, Zi-Jiang
  • 通讯作者：
    Chen, Zi-Jiang
Overexpression of complement component C5a accelerates the development of atherosclerosis in ApoE-knockout mice.
补体成分 C5a 的过度表达加速 ApoE 敲除小鼠动脉粥样硬化的发展
  • DOI：
    10.18632/oncotarget.11180
  • 发表时间：
    2016-08-30
  • 期刊：
    Oncotarget
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    An G;Li B;Liu X;Zhang M;Gao F;Zhao Y;An F;Zhang Y;Zhang C
  • 通讯作者：
    Zhang C
TIPE1 suppresses invasion and migration through down-regulating Wnt/β-catenin pathway in gastric cancer.
TIPE1通过下调Wnt/β-catenin通路抑制胃癌侵袭和迁移
  • DOI：
    10.1111/jcmm.13362
  • 发表时间：
    2018-03
  • 期刊：
    Journal of cellular and molecular medicine
  • 影响因子：
    5.3
  • 作者：
    Liu W;Chen Y;Xie H;Guo Y;Ren D;Li Y;Jing X;Li D;Wang X;Zhao M;Zhu T;Wang Z;Wei X;Gao F;Wang X;Liu S;Zhang Y;Yi F
  • 通讯作者：
    Yi F
Combination of angiotensin-(1-7) with perindopril is better than single therapy in ameliorating diabetic cardiomyopathy.
血管紧张素-(1-7)与培哚普利的联合治疗在改善糖尿病心肌病方面优于单一疗法
  • DOI：
    10.1038/srep08794
  • 发表时间：
    2015-03-05
  • 期刊：
    Scientific reports
  • 影响因子：
    4.6
  • 作者：
    Hao P;Yang J;Liu Y;Zhang M;Zhang K;Gao F;Chen Y;Zhang C;Zhang Y
  • 通讯作者：
    Zhang Y

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    杜谦;李兴业;崔博;高飞;曾章华;崔海信
  • 通讯作者：
    崔海信

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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