基于约束型读段深度策略的肿瘤DNA拷贝数变异检测方法研究

The DNA copy number alteration in tumors was discovered and understood to be a new tumor susceptibility variation just in the last 10 years. Because it affects a wide range of DNA, its link with the oncogenesis is closer than other DNA variations do. With the development of next-generation DNA deep sequencing technology that can cover almost every base, a growing number of research projects began to apply this high-resolution technology to detect DNA copy number alterations in tumors, among which the read depth is the most viable strategy. However, nowadays it’s impossible to find the optimal read depth value to determine the DNA copy number alterations. Such kind of methods that only rely on the read depth have a problem of "segmentation ambiguity", whereby some of the important DNA regions can not accurately judge the copy number state. For this reason, this project suggests to extracts constraints from different experimental environments, and to study methods detecting the DNA copy number alterations in tumors with corresponding constraints, resulting in a system that consists of more accurate, reliable and credible detection methods and that would be recognized by the biomedical community.

肿瘤DNA拷贝数变异是最近十几年才被发现和认识的一种新肿瘤易感变异，由于它影响DNA范围广，所以相对其他类型的DNA变异，它与肿瘤形成机制的联系更为紧密。随着可以覆盖DNA序列几乎每个碱基的下一代深度测序技术的发展，越来越多的研究项目开始应用深度测序这种高分辨技术来检测肿瘤DNA拷贝数变异。基于读段深度的计算检测是目前最为可行的策略，但是由于无法确定界定变异的最佳读段深度值，仅依靠读段深度单一信息源的一类方法普遍存在“分割二义性”问题，由此一些重要的DNA区域无法准确判断拷贝数状态。为此，本申请项目提出根据不同的测序实验条件提取可用的约束信息，并对不同约束条件下的肿瘤DNA拷贝数变异检测方法进行研究，从而得到被生物医学界认可的更为准确、可靠、可信的方法体系。

肿瘤DNA拷贝数变异是最近十几年才被发现和认识的一种新肿瘤易感变异，由于它影响DNA范围广，所以相对其他类型的DNA变异，它与肿瘤形成机制的联系更为紧密。随着可以覆盖DNA序列几乎每个碱基的下一代深度测序技术的发展，越来越多的研究项目开始应用深度测序这种高分辨技术来检测肿瘤DNA拷贝数变异。基于读段深度的计算检测是目前最为可行的策略，但是由于无法确定界定变异的最佳读段深度值，仅依靠读段深度单一信息源的一类方法普遍存在“分割二义性”问题，由此一些重要的DNA区域无法准确判断拷贝数状态。为此，本项目提出根据不同的测序实验条件提取可用的约束信息，并对不同约束条件下的肿瘤DNA拷贝数变异检测方法进行研究。本项目开展的重点工作主要在于（1）主流的基于SNP芯片和深度测序的肿瘤DNA拷贝数变异检测方法实验评估；（2）基于SNP和深度测序的肿瘤DNA拷贝数变异检测新方法和关键技术；（3）肿瘤生物模块，药物相关 ；（4）自然语言处理。取得的成果包括了：通过大量实验与计算分析，客观地揭示了当前肿瘤DNA拷贝数变异检测方法的优劣及其机制原理。在此基础上提出了，结合SNP和深度测序数据的肿瘤DNA拷贝数变异检测方法；基于小波技术的深度测序信号噪声过滤方法；基于全局-局部密度的准完全二分子图模型；基于序列距离的层叠事件检测方法。DNA拷贝数变异是肿瘤致病因素之一，为了更广泛地研究肿瘤与致病因素的关系，项目提出了基于网络稀疏奇异值分解模型的肿瘤相关模块提取方法 。肿瘤研究的终极目标是有效干预，本项目还从信息融合，信息推荐的角度，提出相关方法研究药物作用，药物筛选推荐。为了更好地理解生物文本信息，项目还开展了中文指代消歧方面的自然语言处理研究。总体上，本项目以肿瘤DNA拷贝数变异检测方法为核心，多层次，多角度地研究了肿瘤相关的致病因素，药物作用等相关科学问题。已发表论文多篇，另有完成的论文和其他成果等待发表，完成了预定研究目标与任务。

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