新型CTX双环肽分子探针的设计、合成与靶向脑胶质瘤活性研究

Chlorotoxin (CTX) has potential therapeutic applications in the treatment of human brain cancer since it can preferentially bind to glioma cells. As a peptide neurotoxin containing four disulfide bonds, the synthesis of CTX is very challenging and has been plagued by low yields and high costs. Further exploration of CTX in cancer drug discovery is hampered by the lack of availability of this molecule. To develop structurally simpler CTX analogues that retain the remarkable potency of the parent compound, this project will focus on the design, synthesis, structure−activity relationship and biological studies of CTX bicyclic peptides as novel molecular probes for targeting gliomas. As a new method to stabilize the peptide conformation in replacement of the disulfide bonds, CTX bicyclic peptides will be generated by cyclizing cysteine-rich peptides, bearing whole or part of the linear sequence of CTX, with the thiol-reactive small molecule linkers. After coupling with fluorophores or anticancer drugs using click chemistry, the potential of the resulting CTX bicyclic peptides for delineation and treatment of gliomas will be evaluated in vitro and in vivo. This project will pave a new way for the development of fluorescence imaging and targeted therapy of gliomas.

蝎氯毒素CTX能够特异性地结合脑胶质瘤细胞，在胶质瘤显像和治疗方面具有非常好的应用前景。然而，作为一种含有四对二硫键的神经毒素多肽，CTX的化学合成难度大、成本高、效率低，严重限制了其在肿瘤诊疗方面的研究与应用。针对这一问题，本项目拟通过双环肽这种新型多肽构象限定方法代替二硫键来稳定CTX中肽链的构象，以简化CTX的结构与合成方法，并保持CTX的生物活性与水解稳定性，开展新型CTX双环肽肿瘤靶向探针的设计、合成与生物活性研究。具体研究思路是在保留CTX全部或部分氨基酸序列的前提下，通过多官能团化的有机小分子与肽链中的三个巯基反应，形成双环结构以限定多肽构象，进而通过点击化学反应偶联荧光团或抗肿瘤药物，获得新型肿瘤靶向多肽探针，并全面评价该类化合物的理化性质与生物活性，阐明构效关系，开展其在脑胶质瘤诊疗方面的应用研究。本项目将为脑胶质瘤荧光显像方法与靶向治疗药物的研发探索新途径。

蝎氯毒素CTX能够特异性地结合脑胶质瘤细胞，在胶质瘤靶向显像和治疗方面具有非常好的应用前景。然而，作为一种含有四对二硫键的神经毒素多肽，CTX的化学合成难度大、成本高、效率低，严重限制了其在肿瘤诊疗方面的研究与应用。因此，如何简化CTX的结构与合成工艺，并同时保持CTX的生物活性及水解稳定性是目前亟待解决的问题。针对这一问题，本研究通过双环肽这种新型多肽构象限定方法代替二硫键来稳定CTX的构象，开展了CTX双环肽肿瘤靶向探针的设计、合成与生物活性研究。以CTX的化学结构为基础，我们设计并合成了包含CTX全部或者部分氨基酸序列的直链肽P1-P5，通过四官能团的有机小分子TTA与肽链中的三个巯基交联，得到双环肽Bicycle-P1-5。通过体外血浆稳定性实验，细胞生物学实验以及原位脑胶质瘤动物模型实验，我们发现双环肽Bicycle-P3不仅具有良好的酶解稳定性，并且能够能够跨越血-脑屏障，特异性的靶向脑胶质瘤，因而在脑胶质瘤的靶向成像和治疗方面具有良好的应用前景。

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