线粒体：放射性脑损伤的受害者还是施害者？

结题报告

项目介绍

AI项目解读

基本信息

批准号：
11175222
项目类别：
面上项目
资助金额：
59.0万
负责人：
王振华
依托单位：
中国科学院近代物理研究所
学科分类：
A3001.粒子束与物质相互作用
结题年份：
2015
批准年份：
2011
项目状态：
已结题
起止时间：
2012-01-01 至2015-12-31

项目参与者：
刘阳；谢漪；周鑫；狄翠霞；武振华；孙超；甘露；安晓晶；
关键词：
放射性脑损伤线粒体重离子活性氧

项目摘要

放射性脑损伤（RBI）是颅脑放疗最为严重的不良反应，重离子也可致RBI，能量代谢障碍和氧化胁迫损伤（OS）与RBI发生发展相关，线粒体作为细胞内的"核反应堆"，负责能量代谢并消耗氧以抑制OS，但一旦线粒体DNA（mtDNA）受损，线粒体发生能量代谢障碍并成为OS的根源。本项目在细胞和动物整体水平，对比研究X射线和碳离子辐照致脑组织mtDNA损伤的时空特性及始动因素，并采用线粒体靶向抗氧化剂MitoQ干预辐照所致mtDNA损伤，阐明mtDNA损伤、线粒体能量代谢障碍和线粒体源OS与RBI发生发展的确切关系，最终证明mtDNA损伤是导致射线辐辐照后线粒体功能嬗变并诱发RBI后期认知功能障碍的根本原因。研究旨在揭示RBI发生发展的深层次原因以及重离子辐照致RBI的生物学特性，为寻找合理的RBI预防和治疗措施提供科学依据。

结项摘要

放射性脑损伤（RBI）是颅脑放疗最为严重的不良反应，重离子也可致RBI，能量代谢障碍和氧化胁迫损伤（OS）与RBI 发生发展相关。本项目在细胞和动物整体水平，研究碳离子辐照致脑组织mtDNA 损伤的时空特性及始动因素，阐明mtDNA 损伤、线粒体能量代谢障碍和线粒体源OS与RBI发生发展的确切关系。. 1. 基于小鼠全脑辐照研究表明，碳离子束照射后，见明显神经细胞肿胀、嗜酸性样变，炎性细胞浸润，白质部分见液化性坏死灶，脑组织MDA含量及大脑细胞DNA双链断裂程度明显升高，脑组织中TGF-β和TNF-α表达明显升高。预防性给予褪黑素，可明显改善碳离子辐照所致小鼠脑组织病理损害，与抗氧化调控相关。. 2. 碳离子辐照小鼠全脑可致小鼠认知功能障碍，预防性给予NADPH氧化酶抑制剂apocynin (APO)或线粒体靶向抗氧化剂MitoQ可明显改善全脑辐照小鼠认知功能障碍。. 3.碳离子束全脑辐照致脑线粒体呼吸功能异常，线粒体膜电势下降，活性氧生成增多，脑组织ATP含量和NADPH氧化酶活性持续升高，预防性给予APO和/或MitoQ可明显改善上述异常现象。. 4.碳离子束辐照HepG2细胞致NADPH氧化酶短暂活化，所生成活性氧是线粒体DNA损伤的元凶，损伤线粒体进一步制造大量活性氧，致线粒体功能障碍，最终导致肿瘤细胞凋亡；APO预处理可明显改善碳离子辐照所致细胞细胞凋亡。线粒体DNA缺失的ρ0细胞对碳离子束辐照敏感性低于正常的HepG2细胞。. 5.相较X射线，碳离子辐照小鼠全脑致严重的难以修复的线粒体DNA损伤，预防性给予NADPH氧化酶抑制剂apocynin (APO)或线粒体靶向抗氧化剂MitoQ可明显改善碳离子辐照所致小鼠脑线粒体DNA损伤。. 6.X 射线引起的线粒体DNA 损伤主要位于D-loop区，可能与该区GGG序列富集程度相关。. 研究结果表明，在细胞水平，碳离子束辐照所致NADPH氧化酶活化是线粒体DNA损伤的诱发因素，亦是导致细胞发生线粒体依赖性凋亡的始动因素；但在整体动物水平，缘于炎症反应等复杂内环境，NADPH氧化酶活化和线粒结构功能损害所致活性氧生成均参与了碳离子束所致放射性脑损伤，且两者间存在交互作用，其复杂机制及对线粒体命运的决定仍需深入探究。