特异溶瘤腺病毒对前列腺癌免疫治疗的实验研究与机制

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项目介绍
AI项目解读

基本信息

项目摘要

我国前列腺癌发病率逐年上升，目前，对于晚期、转移及激素非依赖型患者仍缺乏有效手段。DC是启动、调控和维持机体免疫应答的中心环节，近年来，以DC作为靶标的肿瘤免疫治疗取得了令人鼓舞的结果。DC表面高表达CD40分子，肿瘤抗原与CD40L融合表达，能通过CD40L的靶向作用，将肿瘤抗原带到DC表面，进而有效激活机体特异性抗肿瘤免疫反应。而GM-CSF对于促进DC的成熟分化具有重要作用。本研究将这种靶向免疫激活作用与溶瘤腺病毒相结合，制备携带GM-CSF和PSA-IZ-CD40L融合蛋白基因、且能在前列腺癌细胞中特异性复制的免疫溶瘤双功能腺病毒。研究该免疫溶瘤双功能腺病毒的体外溶瘤及免疫激活作用；建立人前列腺癌的裸鼠模型，评价体内溶瘤作用；建立鼠前列腺癌动物模型，制备携带鼠源性基因的免疫溶瘤双功能腺病毒，评价体内抗肿瘤效应，探讨其可能机制。从而为前列腺癌的治疗提供一种更加有效的治疗手段。

结项摘要

本研究将免疫治疗的最新成果与溶瘤腺病毒有效结合，成功构建并制备了携带GM-CSF和PSA-IZ-CD40L融合蛋白基因（PL）、且能在前列腺癌细胞中特异性复制的免疫溶瘤双功能腺病毒Ad-PL-GM-PPT-E1A，然后在体内外对其功能进行了评价，取得了以下结果：（1）体外溶瘤功能进行评价：Ad-PL-GM-PPT-E1A感染前列腺癌细胞后，可出现明显的细胞完全病变；进一步的TCID50检测表明，该病毒能够在前列腺癌细胞中有效并特异地复制；结晶紫和MTT法检测的结果表明，Ad-PL-GM-PPT-E1A能够有效并特异杀伤前列腺癌细胞。（2）体外免疫激活效应：Ad-PL-GM-PPT-E1A感染前列腺癌细胞后获得的上清或裂解液，不仅能够激活人外周血单个核细胞的增殖和特异性杀伤效应，还能够促进人外周血单个核细胞来源的DC细胞的成熟及细胞因子的分泌。（3）成功建立前列腺癌细胞PC3的移植瘤模型，评价体内溶瘤作用：TCID50检测表明其能够在移植瘤中有效复制，同时能够有效抑制移植瘤的生长及转移。（4）成功构建了携带鼠源性基因的重组质粒pUDK-PmL-IR-GM，评价体内免疫激活效应： pUDK-PmL-IR-GM能够有效促进小鼠脾脏T淋巴细胞的增殖和特异性杀伤效应。综上所述，我们成功研制了前列腺癌特异性免疫溶瘤双功能腺病毒Ad-PL-GM-PPT-E1A，其能够在体内外有效发挥特异性溶瘤和免疫效应，为进一步临床前研究提供了实验基础和依据，希望最终为前列腺癌的治疗提供一种更加有效的治疗手段。本项目共发表学术论文六篇，待发表两篇；申请国家发明专利两项，其中授权一项（ZL2008101826884），公开一项（201010154620.2）；协助培养硕士研究生两名，博士研究生两名。

项目成果

期刊论文数量（6）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（1）
专利数量（0）
Oncolytic Adenovirus Expressing Soluble TGF ReceptorII-Fc-mediated Inhibition of Established Bone Metastases: A Safe and Effective Systemic Therapeutic Approach for Breast Cancer.
表达可溶性 TGF 的溶瘤腺病毒
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    Molecular Therapy
  • 影响因子：
    12.4
  • 作者：
    Hu Zebin;Gerseny H;Zhang Z;Chen YJ;Berg A;Zhang Z;Stock S;Seth P
  • 通讯作者：
    Seth P
Systemic Delivery of Oncolytic Adenoviruses Targeting Transforming Growth Factor Beta Inhibits Established Bone Metastasis in a Prostate Cancer Mouse Model.
全身递送靶向转化生长因子β的溶瘤腺病毒可抑制前列腺癌小鼠模型中已形成的骨转移。
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    Human Gene Therapy
  • 影响因子：
    4.2
  • 作者：
    Hu Zebin;Xiao X;Pienta KJ;Guise T;Lee C;Stern PH;Stock S;Seth P;Gupta J;Zhang Z;Gerseny H;Berg A;Chen YJ;Zhang Z;Du H;Brendler CB
  • 通讯作者：
    Brendler CB
重组腺病毒介导的前列腺癌基因治疗研究进展
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    中国药理学与毒理学杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    杨月峰;吴祖泽;王立生
  • 通讯作者：
    王立生
Intravenous administration of adenoviruses targeting transforming growth factor beta signaling inhibits established bone metastases in 4T1 mouse mammary tumor model in an immunocompetent syngeneic host.
静脉注射靶向转化生长因子β信号传导的腺病毒可抑制免疫活性同基因宿主的4T1小鼠乳腺肿瘤模型中已形成的骨转移。
  • DOI：
    10.1038/cgt.2012.41
  • 发表时间：
    2012-09
  • 期刊：
    Cancer gene therapy
  • 影响因子：
    6.4
  • 作者：
  • 通讯作者：
前列腺癌特异性启动子P(A)PTp的构建及评价
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    军事医学
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    杨月峰;WANG Hua;XIAO Feng-jun;WANG Rong-liang;LI Qing-fang;YAN Jun;WU Chu-tse;WANG Li-sheng;王华;肖凤君;王荣亮;李庆芳;严俊;吴祖泽;王立生;YANG Yue-feng
  • 通讯作者：
    YANG Yue-feng

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其他文献

人巨细胞病毒IgG 抗体检测试剂盒 国家监督抽验质量评价
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  • 作者：
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  • 通讯作者：
    胡泽斌
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    --
  • 发表时间：
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  • 通讯作者：
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  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2018
  • 期刊：
    中国医药生物技术
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    王浩;杨月峰;胡泽斌
  • 通讯作者：
    胡泽斌
含储热罐的热-电虚拟电厂双阶段优化调度
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    --
  • 发表时间：
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采用细胞质特异性定位的荧光探针 观察细胞多核化现象
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    --
  • 发表时间：
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  • 期刊：
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  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    吴峰;胡泽斌
  • 通讯作者：
    胡泽斌

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胡泽斌的其他基金

特异溶瘤腺病毒干预NKG2D信号治疗前列腺癌的实验研究
  • 批准号：
    81472396
  • 批准年份：
    2014
  • 资助金额：
    72.0 万元
  • 项目类别：
    面上项目

相似国自然基金

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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