抑制CaMKII引起心衰心脏舒张功能损害的机制探讨

Because of the limited understanding of the pathogenesis of heart failure, the therapeutic effect of heart failure is disappointingly ineffective. Recent studies suggest that the excessive activation of calmodulin dependent protein kinase II (CaMKII) is an important mediator for heart failure development. Therefore, CaMKII has become a novel target for heart failure treatment. However, few studies have paid attention to the detrimental effect of CaMKII inhibition on cardiac diastolic function in heart failure. We recently found that CaMKIIδ knockout or pharmacological CaMKII inhibition significantly impairs the diastolic function. For the first time, we proposed that pharmacological inhibition of CaMKII in heart failure may cause or aggravate diastolic dysfunction, although it can improve systolic function. We hypothesized that the CaMKII in the cell membrane area and the myofilament region has different regulatory effects on cardiac function. The former mainly participates in the regulation of cell Ca2+ and affects the contractility. The latter influences the relaxation of the myocardium by regulating the sensitivity to Ca2+ of the myofilament and the muscle protein titin. This proposal will verify this hypothesis. In addition, we will focused on the mechanisms underlying the CaMKII inhibition-induced diastolic dysfunction in heart failure, and test whether we can improve the systolic and diastolic cardiac function by selective targeting of the membrane-compartmentalized CaMKII. The anticipated results of this proposal may explore a new and effective strategy for heart failure treatment.

由于对心力衰竭（心衰）发病机制不够了解，目前心衰治疗效果欠佳。近期研究提示钙调蛋白依赖性蛋白激酶II (CaMKII) 的过度激活可能是心衰发生的重要环节，因此CaMKII成为心衰治疗的新靶点。然而，很少有研究关注抑制CaMKII对心衰心脏舒张功能的影响。我们发现CaMKIIδ 基因敲除或药物抑制CaMKII的小鼠舒张功能严重受损，首次提出药物抑制心衰心肌中CaMKII的活性虽可改善收缩功能，但会引起或加重舒张功能障碍。我们假设细胞膜区域和肌纤维区域的CaMKII对心功能具有不同的调节作用：前者主要参与细胞Ca2+调节而影响收缩功能；后者通过调节肌纤维对Ca2+的敏感性和肌联蛋白titin而影响心肌舒张。本课题将验证这一假说。并重点探讨抑制CaMKII活性引起心衰心脏舒张功能障碍的机制，并验证能否通过选择性抑制细胞膜区域的CaMKII来同时改善收缩和舒张功能，为心衰的治疗探索新的有效途径。

项目的背景：近期研究提示心衰心室肌中钙调蛋白依赖性蛋白激酶II (CaMKII) 的过度激活可能是心衰发生的重要环节，因此抑制过度激活的CaMKII成为心衰治疗的新靶点。然而，我们近期研究发现CaMKIIδ 基因敲除小鼠和用药物抑制CaMKII的小鼠舒张功能严重受损，并首次指出药物抑制心衰心肌中CaMKII的活性虽可改善收缩功能，但同时引起或加重舒张功能障碍。这一结论被后续的多项研究证实。因此，了解抑制CaMKII导致舒张功能障碍的机制并探索相应的对策对于CaMKII干预策略非常重要。.主要研究内容：作为我们前期研究发现的延伸, 本研究重点探讨了抑制CaMKII的活性引起心衰心脏舒张功能障碍的机制，并验证能否通过选择性抑制细胞膜区域的CaMKII来实现既改善心衰心脏的收缩功能，又同时改善（或避免损害）舒张功能的目的，从而为心衰的靶点干预探索新的有效可行的途径。.重要结果、关键数据及其科学意义：本研究取得的关键性成果包括：1. 急性CaMKII抑制虽可改善心衰小鼠的收缩功能，但也会加重舒张功能损害，而慢性CaMKII抑制对舒张功能的损害减轻并可以改善收缩功能和心脏储备，这与上调心室肌细胞β受体相关。2.药物抑制CaMKII 引起心肌舒张功能障碍的具体机制包括3个方面：①抑制了肌浆网上SERCA2A的活性，从而减弱肌浆网对胞质钙离子的回收；②抑制CaMKII减少了CaMKII依赖的TnI磷酸化，从而增大了肌丝的钙敏感性，使心肌舒张功能受损；③抑制CaMKII导致心肌肌联蛋白titin 发生亚型重构，N2BA/N2B比值减低，因此增加了心肌细胞的僵硬度。3. 研究证明通过恢复心衰心室肌细胞膜Kv4.3 表达来选择性抑制细胞膜区域CaMKII 可以同步改善心衰心肌的收缩和舒张功能，其机制是通过选择性抑制肌浆网区域的CaMKII而改善Ca2+调节但不抑制细胞浆的CaMKII因此不影响肌丝对Ca2+的敏感。这些研究成果阐明了抑制CaMKII活性引起心衰心脏舒张功能障碍的机制，并验证了通过选择性抑制细胞膜区域的CaMKII来同时改善收缩和舒张功能的可行性，为心衰的治疗探索了一条新的有效途径。

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