难治性精神分裂症早期预测的神经影像学和遗传学研究

Approximately 1/3 of patients with schizophrenia demonstrate poor response to antipsychotics, characterized as treatment-resistant schizophrenia (TRS). Treatment-resistant schizophrenia (TRS) has been characterized as demonstrating poor response to antipsychotics, accounting for one third of total schizophrenia (SCZ) cases. It usually requires repeated hospitalization for the treatment of TRS, leading to extreme burden to the patients. However, there is no effective method can be used to predict TRS Compared to non-TRS, TRS patients presents distinct neuroimaging features and genetic variation, suggesting TRS as a unique SCZ subtype. Previous study showed that early diagnosis and individualized treatment can improve the efficacy and benefit the prognosis of the patients. Therefore, in this study, we intend to develop an early prediction models for TRS integrating neuroimaging and genetic data. Data will be collected from first-episode SCZ patients. Prospective treatment will be employed to identify TRS and none-TRS) cases. Through candidate-genes based pharmacogenetic analysis, genetic variation will be identified to predict TRS from non-TRS. Then, machine learning will be used to establish an early predictive model for TRS, integrating the neuroimaging data, genetic data, and drug treatment data. Targeting at reducing TRS disease burden, this study will help to the early prediction of TRS, laying the foundation for the individualized treatment and improved prognosis.

精神分裂症中约有1/3的患者对抗精神病药物疗效不佳，这部分患者被称为难治性精神分裂症。难治性精神分裂症需要反复住院治疗，疾病负担极重。在疾病早期区分难治性精神分裂症，给予个体化治疗，可以提高疗效，改善预后，但目前还缺乏有效早期预测方法。现有研究表明，难治性精神分裂症有其独特的神经影像学特征和遗传基础，可能是精神分裂症的一个独特亚型。根据该假说，本项目拟依据神经影像学和遗传学方法建立难治性精神分裂症的早期预测模型。我们计划采集首发精神分裂症患者，通过前瞻性抗精神病药物治疗试验，筛选难治性精神分裂症和非难治性精神分裂症。通过候选基因遗传药理学分析，筛选预测难治性精神分裂症的遗传变异特征图谱。结合治疗前后神经影像学数据、遗传学数据和药物治疗结局，采用机器学习的方法建立难治性精神分裂症的早期预测模型。研究结果有助于在疾病早期预测难治性精神分裂症，为实现个体化治疗，改善预后、降低疾病负担奠定基础。

精神分裂症中约有1/3的患者对抗精神病药物疗效不佳，这部分患者被称为难治性精神分裂症。目前尚无客观生物学指标可用于抗精神病药物疗效评估和预测，也没有客观的方法可用于区分难治性精神分裂症和非难治性精神分裂症。既往研究发现难治性精神分裂症可能是精神分裂症的一种特殊的疾病亚型，与非难治性精神分裂症有着不同的病理生理机制。因此，本研究纳入了首发精神分裂症，难治性精神分裂症，持续性幻听等多种精神分裂症人群，结合横向与纵向研究，从神经影像、遗传、免疫等多角度入手，以期筛选出诊断与早期诊断难治性精神分裂症的客观生物学指标，探究其发病机制及动态变化模式。主要发现有：难治性精神分裂症患者较健康对照具有更低的局部效率及全局效率，以及更长的特征路径长度；对首发未服药精神分裂症患者，提出前扣带回（ACC）的谷氨酸（Glu）水平可作为的早期治疗反应的预测因素，并发现了4888个与正常对照的差异甲基化位点，5979个与利培酮治疗相关的甲基化位点；伴持续性幻听的患者双侧眶额叶皮层厚度降低，大脑局部自发神经活动受损部位广泛，存在脑白质微结构与脑偏侧化缺陷，内侧前额叶的NAA+tNAA，Glu+Glx水平显著降低，后扣带回处的NAA水平显著降低。本研究对多种主流的难治性精神分裂症发病假说进行了验证，并对核心症状与抗精神病药物反应进行了深入探索，以助于更好的了解难治性精神分裂症的生物学发病机制，并为难治性精神分裂症的早期预测、诊治及新药物治疗靶点提供参考。

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