ICOS/ICOSL通路调控Th9分化介导日本血吸虫病肝纤维化的分子机制

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基本信息

  • 批准号：
    81860358
  • 项目类别：
    地区科学基金项目
  • 资助金额：
    35.0万
  • 负责人：
    战廷正
  • 依托单位：
    广西医科大学
  • 学科分类：
    H2203.寄生虫与感染
  • 结题年份：
    2022
  • 批准年份：
    2018
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2019-01-01 至2022-12-31

项目摘要

The mainly pathogenesis of schistosomiasis is the occurrence of egg granulomas in the liver and intestine, and can result in more severe liver fibrosis. In essence, antigen secreted by schistosome eggs induced continuous immune response of CD4+T cell. Our seminar in earlier research find that ICOSL/ICOS signal play a key role in the polarization of Th1, Th2, Th17 cells and Tfh cells and process of schistosomiasis. Th9 cells are a new subset of Th cells. Studies have confirmed that neutralization of IL-9, which is the functional factor of Th9 cells, could ameliorate hepatic fibrosis in mice infected with Schistosoma japonicum. We also find that the proportion of ICOS+cells in Th9 cells markedly improved. Therefore, we can conjecture: Th9 polarized immune response to schistosome involve in mediation of immunopathogenesis in schistosomiasis and regulation of Th9 polarization may be a new way to control teh development of hepatic fibrosis. This project intends to establish ICOS transgenic (ICOS-Tg) mice and ICOSL knockout (ICOSL-KO) mice as experimental animal models for schistosomiasis. To elucidate how ICOSL/ICOS signal pathway contributes to Th9 polarization and the molecular mechanism of Th9-mediated liver fibrosis formation. In addition, to investigate the different immune response characteristics between Th9 and other Th subsets. This project will be expected to explore a new effective way for prevention and treatment of hepatic fibrosis.
血吸虫致病主要是虫卵沉积诱发主的肝、肠等脏器肉芽肿病变并继发肝纤维化。其本质是CD4+T淋巴细胞对虫卵不断产生抗原的持续免疫应答。本课题组在前期系列研究中已证明ICOSL/ICOS信号可介导血吸虫致病期Th亚群(Th1/Th2/Th17/Tfh)极化并调节疾病进程。Th9是近年新发现的Th亚群。前期研究发现在感染血吸虫小鼠体内阻断Th9功能因子IL-9可减轻肝纤维化且Th9细胞上ICOS的表达呈显著上调。据此，提出科学假设“Th9细胞的极化参与了日本血吸虫病免疫病理的调节，调控Th9细胞的极化可能是控制肝纤维化发生和发展的新途经”。本项目应用ICOS-Tg/ICOSL-KO小鼠建立血吸虫病动物模型，体内外实验结合阐明调控ICOSL/ICOS信号通路对Th9极化并介导血吸虫病肝纤维化形成的分子机制，探讨Th9与其他Th亚群不同的免疫应答特征等重要科学问题，为血吸虫病肝纤维化的防治提供新思路。

结项摘要

目的：1. 探讨Th9细胞及其细胞因子IL-9在日本血吸虫病肝脏虫卵肉芽肿和纤维化的发生发展过程中发挥的作用；2. 以及ICOSL/ICOS共刺激信号对日本血吸虫病致病过程中Th9细胞分化增值的免疫调控作用。.方法：1. 动物实验将小鼠分为对照组、anti-IL-9组和IgG组。对照组为正常小鼠，anti-IL-9组为感染日本血吸虫小鼠腹腔注射 anti-IL-9抗体，IgG组为感染日本血吸虫小鼠腹腔注射 IgG抗体。感染9周，检测各组小鼠脾淋巴细胞中Th9细胞的比例，血清中IL-9的浓度，分析肝脏虫卵肉芽肿的病理变化以及肝脏组织内胶原面积的变化情况。细胞实验，分离小鼠的原代HSCs并分为对照组和刺激组，对照组在DMEM完全培养基中培养，刺激组在含IL-9的DMEM完全培养基中培养，收集细胞后检测α-SMA、Collagen-Ⅰ和Collagen-Ⅲ蛋白的表达水平。 2. 应用流式细胞术检测日本血吸虫感染不同时期ICOS-Tg小鼠及其野生型对照小鼠脾脏CD4+ T淋巴细胞中Th9细胞所占的比例；应用ELISA检测不同感染时期ICOS-Tg小鼠及其野生型小鼠血清中IL-9的表达水平；应用免疫组织化学方法观察并检测不同感染时期的ICOS-Tg小鼠及其野生型小鼠肝脏虫卵肉芽肿IL-9的表达水平。.结果：1. 感染小鼠体内阻断IL-9后肝脏脾淋巴细胞中Th9细胞的比例以及血清中IL-9的浓度显著下降，且肝脏虫卵肉芽肿病变和纤维化程度均明显减轻。分离的原代HSCs 经IL-9体外刺激后α-SMA、Collagen-Ⅰ、Collagen-Ⅲ蛋白的表达水平均明显高于对照组。 2. 日本血吸虫感染后ICOS-Tg小鼠脾淋巴细胞Th9的占比、血清中IL-9的浓度以及肝脏中IL-9的表达均明显高于同期野生型对照小鼠。.结论：Th9/IL-9能促进日本血吸虫病肉芽肿和肝纤维化发生发展，通过特异性的增强ICOSL/ICOS信号通路可调控Th9细胞极化，从而为有效控制血吸虫病肝纤维化以及 防止晚期肝硬化的发生发展提供新思思路。

项目成果

期刊论文数量（4）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
MiR-130a-3p Alleviates Liver Fibrosis by Suppressing HSCs Activation and Skewing Macrophage to Ly6C(lo) Phenotype.
MiR-130a-3p 通过抑制 HSC 激活并使巨噬细胞偏向 Ly6C(lo) 表型来减轻肝纤维化
  • DOI：
    10.3389/fimmu.2021.696069
  • 发表时间：
    2021
  • 期刊：
    Frontiers in immunology
  • 影响因子：
    7.3
  • 作者：
    Liu L;Wang P;Wang YS;Zhang YN;Li C;Yang ZY;Liu ZH;Zhan TZ;Xu J;Xia CM
  • 通讯作者：
    Xia CM
Interleukin-9 blockage reduces early hepatic granuloma formation and fibrosis during Schistosoma japonicum infection in mice
白细胞介素 9 阻断可减少小鼠日本血吸虫感染期间的早期肝肉芽肿形成和纤维化
  • DOI：
    10.1111/imm.13111
  • 发表时间：
    2019
  • 期刊：
    Immunology
  • 影响因子：
    6.4
  • 作者：
    Zhan Tingzheng;Ma Huihui;Jiang Suqin;Zhong Zirong;Wang Xiaoli;Li Chunxiang;Yu Dan;Liu Lei;Xu Jing;Xia Chaoming
  • 通讯作者：
    Xia Chaoming
白细胞介素9促进日本血吸虫感染小鼠 肝星状细胞激活
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2022
  • 期刊：
    中国血吸虫病防治杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    战廷正
  • 通讯作者：
    战廷正
ICOS信号与日本血吸虫感染小鼠Th9细胞极化的关系
  • DOI：
    10.16250/j.32.1374.2017174
  • 发表时间：
    2018
  • 期刊：
    中国血吸虫病防治杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    战廷正;马会会;张婷婷;何姗姗;许静;夏超明
  • 通讯作者：
    夏超明

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其他文献

Th9细胞与肝纤维化的研究进展
  • DOI：
    10.13431/j.cnki.immunol.j.20160212
  • 发表时间：
    2016
  • 期刊：
    免疫学杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    战廷正;王小莉;夏超明
  • 通讯作者：
    夏超明
广西在校大学生人芽囊原虫分离株基因型的初步研究
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2014
  • 期刊：
    中国寄生虫学与寄生虫病杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    战廷正;刘腾;石焕焕;何姗姗;燕慧;刘登宇
  • 通讯作者：
    刘登宇

其他文献

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战廷正的其他基金

IL-9介导HSC活化的信号通路及其促进日本血吸虫病肝纤维化的分子机制
  • 批准号：
    82260407
  • 批准年份：
    2022
  • 资助金额：
    34 万元
  • 项目类别：
    地区科学基金项目

相似国自然基金

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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