ZFAS1靶向募集NOP58调控rRNA甲基化介导大肠癌细胞生物学特性的分子机制

Tumor biological characteristics mediated by epigenetic modification continues to be concerned. rRNA methylation as a new epigenetic method mainly mediates the development of tumor through the formation of NOP58 and snoRNA complex. We analyzed the LncRNA-snoRNA-mRNA tissues array of colorectal cancer, and found that ZFAS1, SNORD12 family and NOP58 were all specifically up-regulated and rRNA 2 '-O- methylation significantly increased, indicating that SNORD12 family regulates rRNA methylation in colorectal cancer. We further identified and verified that there were the specific binding sites between ZFAS1 and NOP58. Can ZFAS1 directly bind to NOP58, and then regulate the characteristics of CRCs through SNORD12 family mediated ribosome RNA 2’-O-methylation? Therefore, this project proposed to ① validate the correlation between SNORD12 family mediated rRNA methylation and ZFAS1 recruitment of NOP58; ② confirm the key binding sequences and sites of NOP58 and ZFAS1; ③ analyze the rRNA methylation modification mediated by ZFAS1 specific binding of NOP58. The aim of this project is to study the new mechanism of rRNA methylation mediating the biological characteristics of colorectal cancer, and provide a new idea for exploring new targets modified by epigenetic regulation of colorectal cancer.

表观遗传学介导肿瘤生物学特性持续被关注，rRNA甲基化作为新型表观遗传方式主要通过NOP58与snoRNA形成复合体介导肿瘤发生发展。课题组分析大肠癌组织LncRNA-snoRNA-mRNA芯片发现ZFAS1、SNORD12家族及NOP58均异常高表达，同步检测到rRNA 2’-O-甲基化显著上升，表明大肠癌存在SNORD12家族调控rRNA甲基化；进一步发现并验证ZFAS1与NOP58存在特异结合。那么ZFAS1是否通过结合NOP58募集SNORD12家族调控rRNA甲基化进而介导大肠癌生物学特性？本项目拟：①明确SNORD12家族介导rRNA甲基化与ZFAS1募集NOP58的相关性；②确认NOP58与ZFAS1关键结合序列；③解析NOP58被ZFAS1特异结合介导rRNA甲基化修饰。本项目旨在研究rRNA甲基化介导大肠癌生物学特性的新机制，为挖掘大肠癌表观遗传调控修饰新靶点提供新思路。

该项目申请人面向医药领域科技前沿、针对国家重大战略需求，致力于解决影响临床治疗获益的关键科学瓶颈问题——阐释微小核RNA介导表观修饰多维靶向驱动肿瘤病理演变的新机制。在该基金的支持下，近4年来围绕“非编码RNA表观遗传介导肿瘤发生发展以及药物抵抗、新型分子标记及新药研发与转化应用”等方面开展了系列肿瘤药理学研究工作，通过多个层面挖掘非编码RNA如snoRNAs、lncRNAs、circRNAs、microRNAs介导ceRNA-海绵吸附机制、IRES-翻译机制、可变剪接-药物抵抗等新调控模式；充分利用基因组、转录及转录后等多组学技术平台，多维视角探索介导肿瘤特性及药物抵抗的调控网络、诊治靶点与新型药物，并取得了一系列原创发现和科研成果。其中，申请人以第一作者发表在Molecular Cancer（2020; 19(1): 95）上的研究工作，主要聚焦非编码RNA介导 rRNA 2’-O-甲基化修饰，靶向招募SNORD12C和SNORD78，通过调控rRNA 特定位点2’-O-甲基化修饰水平以及下游靶蛋白如EIF4A3、LAMC2蛋白的表达水平，最终促进结直肠癌细胞增殖的分子机制进行了深入研究。该研究首次揭示了微小核RNA-SNORD12C/78被内源性lncRNA特异调控，snoRNPs复合体蛋白NOP58靶向募集，定向招募至核糖体RNA驱动2’-O-甲基化修饰，加速下游多个靶蛋白的翻译效率及工作速率，从表观遗传修饰水平阐释ZFAS1在结直肠癌增殖过程中的新方式，提示逆转rRNA 2’-O-甲基化水平或许会成为一种新的结直肠癌治疗手段。该研究结果为LncRNA-snoRNAs-rRNA介导 2’-O-甲基化修饰在诊治结直肠癌中的潜在临床应用提供了新靶标和新视角。该研究结果发表后受到同行高度认可，如Jinming Li在“Theranostics 2021; 11(6):2581-2593”的综述“N6-methyl adenosine as a biological and clinical determinant in colorectal cancer: progression and future direction”中给予高度评价：该工作从全新视角阐明snoRNAs参与调控肿瘤特性，为实体瘤如结直肠癌精准诊治和RNA核酸药物设计与研发提供新型药物靶点。

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