影响手足口病感染和疾病严重程度的T细胞免疫机制

结题报告
项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81172807
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    60.0万
  • 负责人：
    冷启彬
  • 依托单位：
    中国科学院上海巴斯德研究所
  • 学科分类：
    H1104.炎症、感染与免疫
  • 结题年份：
    2015
  • 批准年份：
    2011
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2012-01-01 至2015-12-31

项目摘要

手足口病已经成为危害我国儿童健康的重要传染病，而且去年手足口病的总病例、重症病例和死亡病例都比前年有显著增加，疾病流行形势非常严峻。然而，目前对EV71病毒易感性和手足口病疾病严重程度的原因仍然不清楚。研究表明， EV71抗原特异性的细胞免疫反应水平可能与EV71病毒易感性和手足口病疾病严重程度有关；而且CD4+T辅助细胞可以通过调控体液免疫反应和细胞免疫反应从而控制疾病的发生发展和疾病严重程度。因此，我们将在已有的研究基础上开展如下研究：1）鉴定CD4+T细胞识别的EV71抗原表位，并确定其在病毒多聚蛋白序列上的分布情况；2）研究EV71抗原特异性CD4+T细胞反应强弱与抗EV71体液免疫反应、EV71病毒易感性和疾病严重性之间的关系，3）确定HLA DR基因多态性、EV71抗原表位突变与细胞免疫反应强弱和疾病严重性之间的关系。我们希望为手足口病的免疫治疗和疫苗设计提供理论支持。

结项摘要

T细胞通过识别相应的主要组织相容性复合物提呈的病毒抗原，被快速激活并进行增殖，接着分化为效应T细胞，并清除机体内的感染病原体。当病毒被清除后，绝大部分效应性T细胞将通过细胞凋亡而消失，其中低于5%的T细胞将逐步分化为记忆性T细胞。在这个过程中，抗原特异性T细胞起到了关键的作用，而CD4+ T细胞由于其特有的免疫调控特性，可以在多方面行使抵御病毒感染的功能。在EV71感染手足口病患者的过程中，主要组织相容性复合物基因多样性与患者的易感性显著相关，暗示主要组织相容性复合物限制的T细胞介导的免疫反应在控制手足口病的易感性以及疾病发生发展中可能起到重要作用。我们通过生物信息学的手段预测出EV71病毒全蛋白上37条潜在的CD4+ T细胞抗原表位，其中15条能够引起曾经接触过手足口病成年人PBMCs的反应，而在这其中有11条位于病毒的衣壳蛋白区域。我们进一步检测发现A3和A8为EV71优势CD4+ T细胞抗原表位，并且A3在EV71分离株、其他手足口病相关肠道病毒以及非手足口病相关肠道病毒之间高度保守。进一步数据显示，对A3和A8产生反应的T细胞为HLA-DR限制性的CD4+ T细胞，并且A3与脊髓灰质炎病毒疫苗株的同源区段存在交叉保护性。通过检测手足口病患者PBMCs中A3特异性CD4+ T细胞反应发现，手足口病患者能够特异性地表达Th2相关细胞因子，并且Th2类型的抗原特异性CD4+ T细胞水平能够反应手足口病患者愈后情况，其IL-4水平与患者住院时发热的持续时间具有显著相关性。此外，我们关于手足口病炎症因子反应的研究还发现，手足口病患者血清中具有特异的细胞因子表达谱，其中VCAM-1水平与患者住院时的最高体温之间具有显著相关性，并且类固醇类药物的治疗反而会促进IL-17水平上升。手足口病患者的因子水平以及EV71特异性CD4+ T细胞反应很有可能在疫病的易感性以及预测上有重要作用，关于EV71如何激活CD4+ T细胞以及抗原特异性CD4+ T细胞在EV71感染中所起的作用值得进一步研究。本课题的实施增进了对手足口病致病机理的理解。

项目成果

期刊论文数量（6）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
TLR3 signaling in macrophages is indispensable for the protective immunity of invariant natural killer T cells against enterovirus 71 infection.
巨噬细胞中的 TLR3 信号传导对于恒定自然杀伤 T 细胞针对肠道病毒 71 感染的保护性免疫至关重要。
  • DOI：
    10.1371/journal.ppat.1004613
  • 发表时间：
    2015-01
  • 期刊：
    PLoS pathogens
  • 影响因子：
    6.7
  • 作者：
    Zhu K;Yang J;Luo K;Yang C;Zhang N;Xu R;Chen J;Jin M;Xu B;Guo N;Wang J;Chen Z;Cui Y;Zhao H;Wang Y;Deng C;Bai L;Ge B;Qin CF;Shen H;Yang CF;Leng Q
  • 通讯作者：
    Leng Q
Elevated antigen-specific Th2 type response is associated with the poor prognosis of hand, foot and mouth disease
抗原特异性Th2型反应升高与手足口病预后不良相关
  • DOI：
    10.1016/j.virusres.2013.07.009
  • 发表时间：
    2013-10-01
  • 期刊：
    VIRUS RESEARCH
  • 影响因子：
    5
  • 作者：
    Wei, Ruicheng;Xu, Lijuan;Leng, Qibin
  • 通讯作者：
    Leng, Qibin
The cytokine and chemokine profiles in patients with hand, foot and mouth disease of different severities in Shanghai, China, 2010.
2010年中国上海市不同严重程度手足口病患者细胞因子和趋化因子谱分析
  • DOI：
    10.1371/journal.pntd.0002599
  • 发表时间：
    2013
  • 期刊：
    PLoS neglected tropical diseases
  • 影响因子：
    3.8
  • 作者：
    Zeng M;Zheng X;Wei R;Zhang N;Zhu K;Xu B;Yang CH;Yang CF;Deng C;Pu D;Wang X;Altmeyer R;Leng Q
  • 通讯作者：
    Leng Q

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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