基于上皮间质转化（EMT）的藤黄酸抗肿瘤侵袭转移作用机制研究

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基本信息

  • 批准号：
    81001451
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    21.0万
  • 负责人：
    卢娜
  • 依托单位：
    中国药科大学
  • 学科分类：
    H3505.抗肿瘤药物药理
  • 结题年份：
    2013
  • 批准年份：
    2010
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2011-01-01 至2013-12-31

项目摘要

肿瘤的侵袭和转移是人类攻克癌症道路上主要障碍之一。最新研究表明，上皮间质转化（EMT）是肿瘤发生侵袭和转移的前提，EMT将成为抗肿瘤侵袭转移的重要靶标之一。前期研究工作发现，藤黄酸具有显著的抗肿瘤侵袭转移作用，并对EMT标志物N-钙粘素和E-钙粘素等有调节作用，提示藤黄酸对EMT介导的肿瘤侵袭转移具有抑制作用，但是其调控机制目前未见报道。本课题拟采用RNAi、转染、免疫沉淀、酶活检测等先进的分子生物学技术，从细胞、整体和分子水平对EMT相关的Integrin-Src-FAK、蛋白酪氨酸激酶-RAS-MAPK、Wnt及RAS-PI3K/AKT-MMP信号通路进行研究，寻找可能靶点，阐明藤黄酸在抗肿瘤侵袭转移中的作用机制，为藤黄酸的应用提供理论依据，并且为基于EMT的新型抗肿瘤侵袭和转移药物研发提供参考。

结项摘要

在项目研究过程中，我们建立了合理的肿瘤侵袭转移动物模型，如乳腺癌细胞MDA-MB-231的原位接种肺转移模型和A549肺癌细胞尾静脉注射肺转移模型等模拟癌症转移过程，评价藤黄酸的体内抗肿瘤转移作用。体外评价了藤黄酸对高转移肿瘤细胞B16F10和A375在粘附、迁移、侵袭及细胞外基质水解的影响，建立转化生长因子TGF-β1刺激肿瘤细胞发生上皮间质转化(EMT)模型，利用免疫荧光，免疫印迹以及实时定量PCR实验方法研究藤黄酸对 EMT 关键表型分子(E-cadherin、N-cadherin、vimentin和MMPs等)的调节作用，从而确定藤黄酸通过抑制转录因子TWIST1蛋白水平在转录水平上调控EMT过程。前期研究结果表明藤黄酸可能作用于多条信号转导通路从而抑制肿瘤细胞侵袭转移，如 Integrin-Src-FAK、Ras-Raf-MAPK、PI3K-AKT及NF-κB通路等。由此我们利用蛋白免疫印迹实验检测相关通路的蛋白激酶的磷酸化水平，寻找出NF-κB通路是藤黄酸抑制肿瘤细胞EMT的关键信号通路，并且分别加入了NF-κB通路激活剂和其他通路的特异性抑制剂以确定NF-κB通路的重要性。藤黄酸阻断EMT过程是通过抑制IKK，IκB的磷酸化，从而抑制转录因子NF-κB p65入核与EMT相关转录因子TWIST1的启动子结合。根据藤黄酸对EMT的关键信号通路的相关基因及蛋白的调控，采用基因转染，小干扰RNA等方法找寻其可能的靶点，研究发现藤黄酸的直接配体转铁蛋白受体在藤黄酸抑制EMT过程中并未发挥关键调控作用。本研究阐明藤黄酸在抗肿瘤侵袭转移中抑制EMT的作用机制，为藤黄酸的应用提供新的理论依据，并且为基于 EMT 的新型抗肿瘤侵袭和转移药物研发提供了参考。

项目成果

期刊论文数量（3）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Gambogic acid inhibits tumor cell adhesion by suppressing integrin beta1 and membrane lipid rafts-associated integrin signaling pathway.
藤黄酸通过抑制整合素β1和膜脂筏相关整合素信号通路来抑制肿瘤细胞粘附。
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2011
  • 期刊：
    Biochemical Pharmacology
  • 影响因子：
    5.8
  • 作者：
    Guo, Qinglong;Lu, Na;Qi, Qi;Li, Fanni;Ling, Yun;Chen, Yan;Qin, Yansu;Li, Zhiyu;Zhang, Haiwei
  • 通讯作者：
    Zhang, Haiwei
Gambogic acid promotes apoptosis and resistance to metastatic potential in MDA-MB-231 human breast carcinoma cells
藤黄酸促进 MDA-MB-231 人乳腺癌细胞的凋亡和抗转移能力。
  • DOI：
    10.1139/o2012-030
  • 发表时间：
    2012-12-01
  • 期刊：
    BIOCHEMISTRY AND CELL BIOLOGY
  • 影响因子：
    2.9
  • 作者：
    Li, Chenglin;Qi, Qi;Guo, Qinglong
  • 通讯作者：
    Guo, Qinglong
Gambogic acid inhibits angiogenesis through inhibiting PHD2-VHL-HIF-1alpha pathway.
藤黄酸通过抑制 PHD2-VHL-HIF-1α 通路来抑制血管生成。
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2013
  • 期刊：
    European Journal of Pharmaceutical Sciences
  • 影响因子：
    4.6
  • 作者：
    Lu, Na;Hui, Hui;Yang, Hao;Zhao, Kai;Chen, Yan;You, Qi-Dong;Guo, Qing-Long
  • 通讯作者：
    Guo, Qing-Long

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
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          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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