经血源性子宫内膜干细胞来源外泌体降低免疫毒素HP38引起的急性肝损伤的分子机制及其应用研究

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基本信息

  • 批准号：
    81803076
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    21.0万
  • 负责人：
    郭睿
  • 依托单位：
    新乡医学院
  • 学科分类：
    H1818.肿瘤免疫治疗
  • 结题年份：
    2021
  • 批准年份：
    2018
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2019-01-01 至2021-12-31

项目摘要

Immunotoxin has good anti-tumor effect in clinical trials, while off-target effects restrict its clinic doses. It has guiding significance for the research and development of such drugs to reduce the off-target effects of immunotoxin and improve its treatment window. In previous studies, we found that exosomes derived from MenSCs can reduce the damage of immunotoxin HP38 to liver cells in vitro, and reduce the level of ALT and AST and the expression of inflammatory factors in vivo. At the same time, MenSC-exosomes can increase the maximum tolerance dose of mice to immunotoxin. We speculate that exosomes derived from MSCs can reduce the inflammation level and promote cell proliferation in liver, thereby relieving the acute liver injury caused by immunotoxin. This project intends to analyze the expression of cytokines and miRNA in exosomes and investigate the molecular mechanisms of exosomes relieving the acute liver injury induced by immunotoxin, through analysis of inflammatory, apoptosis and cell proliferation related proteins in mice liver after treated with immunotoxin. Based on this, we will evaluate the antitumor effect of immunotoxin combined with exosomes in mice xenograft model, and ultimately provided an important reference for the application of immunotoxin in clinical trials.
免疫毒素在临床实验中具有良好的抗肿瘤效果，但其脱靶效应导致的毒副作用限制了免疫毒素的安全给药剂量。降低免疫毒素的脱靶效应从而提高其治疗窗口，对于此类药物的研究开发具有指导意义。前期研究我们发现，经血源性子宫内膜干细胞（MenSCs）来源的外泌体在体外能够降低免疫毒素HP38对于肝脏细胞的毒性，在小鼠体内能够降低ALT和AST含量及炎症因子的表达，同时外泌体能够增加小鼠对于免疫毒素的最大耐受剂量。我们推测，MenSCs来源的外泌体通过降低肝脏炎症水平及促进肝脏细胞增殖从而降低免疫毒素引起的小鼠急性肝损伤。本项目拟通过分析外泌体中细胞因子和miRNA的表达，结合免疫毒素给药后小鼠肝脏炎症因子、凋亡因子和细胞增殖相关蛋白的表达变化，探讨外泌体降低免疫毒素引起的急性肝损伤的分子作用机制。最后，评价免疫毒素联合外泌体在小鼠移植瘤模型中的抗肿瘤效果，为免疫毒素在临床实验中的应用提供重要的参考依据。

结项摘要

本研究项目构建并表达了一种能够同时靶向肿瘤组织HER2和肿瘤血管PDGFRβ的双特异性免疫毒素IHPP，该免疫毒素具有较强的体外和体内抗肿瘤活性，0.25 mg/kg的给药剂量即可抑制小鼠体内的肿瘤细胞增殖。同时，本研究通过转录组测序初步分析了双特异性免疫毒素IHPP具有较强抗肿瘤活性的潜在作用机制。接下来，我们通过蛋白质结优化和氨基酸点突变改造了免疫毒素所包含的肿瘤杀伤作用结构域。在此基础上，我们构建并表达了一系列新型的免疫毒素。其中，免疫毒素IHP25-BT在保留良好抗肿瘤效果的同时，还能够有效降低药物的脱靶毒性。考虑到临床上常用的HER2阳性抗肿瘤靶向药物曲妥珠单抗，在部分患者使用一段时间后容易导致获得性耐药，但多数正在开发的实验药物在临床前实验中使用的依然是野生型肿瘤细胞系。尽管这些新型药物在体内外实验中展现出了良好的抑瘤效果，但并未考虑这些药物是否对曲妥珠耐药细胞依然具有抗肿瘤活性。因此，我们通过长期的体外药物筛选，获得了HER2阳性曲妥珠耐药的肿瘤细胞NCI-N87-TR和BT474-TR。在此基础上，我们发现免疫毒素IHP25-BT针对HER2阳性曲妥珠耐药肿瘤细胞具有良好的体内外抗肿瘤作用，在抑制肿瘤细胞增殖的同时，还能有效降低曲妥珠耐药细胞在裸鼠移植瘤模型中的远端肝脏转移。最后，本研究项目通过转录组测序初步分析了免疫毒素IHP25-BT可能通过抑制细胞的ECM过程从而降低肿瘤细胞远端转移的潜在作用机制，为临床上HER2阳性恶性肿瘤治疗提供新的选择和参考。

项目成果

期刊论文数量（3）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
A bispecific immunotoxin (IHPP) with a long half-life targeting HER2 and PDGFRβ exhibited improved efficacy against HER2-positive tumors in a mouse xenograft model
具有长半衰期的双特异性免疫毒素 (IHPP) 靶向 HER2 和 PDGFRβ，在小鼠异种移植模型中表现出针对 HER2 阳性肿瘤的更高功效
  • DOI：
    10.1016/j.ijpharm.2020.120037
  • 发表时间：
    2021-01-05
  • 期刊：
    INTERNATIONAL JOURNAL OF PHARMACEUTICS
  • 影响因子：
    5.8
  • 作者：
    Guo, Rui;Yang, Yun;Lin, Juntang
  • 通讯作者：
    Lin, Juntang
Nrf2 Inhibitor, Brusatol in Combination with Trastuzumab Exerts Synergistic Antitumor Activity in HER2-Positive Cancers by Inhibiting Nrf2/HO-1 and HER2-AKT/ERK1/2 Pathways
Nrf2 抑制剂 Brusatol 与曲妥珠单抗联合通过抑制 Nrf2/HO-1 和 HER2-AKT/ERK1/2 通路，在 HER2 阳性癌症中发挥协同抗肿瘤活性
  • DOI：
    10.1155/2020/9867595
  • 发表时间：
    2020-07-20
  • 期刊：
    OXIDATIVE MEDICINE AND CELLULAR LONGEVITY
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Yang, Yun;Tian, Ziyin;Ren, Feng
  • 通讯作者：
    Ren, Feng
Immunotoxin IHP25-BT with low immunogenicity and off-target toxicity inhibits the growth and metastasis of trastuzumab-resistant tumor cells
免疫毒素IHP25-BT具有低免疫原性和脱靶毒性，可抑制曲妥珠单抗耐药肿瘤细胞的生长和转移。
  • DOI：
    10.1016/j.ijpharm.2021.121081
  • 发表时间：
    2021-09-16
  • 期刊：
    INTERNATIONAL JOURNAL OF PHARMACEUTICS
  • 影响因子：
    5.8
  • 作者：
    Guo, Rui;Zhang, Di;Lin, Juntang
  • 通讯作者：
    Lin, Juntang

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  • 作者：
    郭平;郝一鸣;许朝霞;郭睿
  • 通讯作者：
    郭睿

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
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          J --> K[研究结论与未来方向]
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