基于乳腺癌脑转移靶向治疗的DWVAP-血小板杂合脂质体/卡巴他赛纳米晶的研究

The metastasis of cancer to brain remains a devastating clinical reality, carrying an estimated survival time in spite of palliative therapies. Among all breast cancer subtypes, triple-negative breast cancer (TNBC) has the highest incidence of brain metastasis and the poorest prognosis. The traditional systemic chemotherapies played an awfully limited role in the treatment of brain metastasis from TNBC (BM-TNBC) because of the high heterogeneity of TNBC and the limitation of blood brain barrier (BBB) and blood tumor barrier (BTB) for drug delivery. In the present project, a novel multifunctional targeting drug delivery system, CNC@PL-DWVAP, was constructed, aiming to overcome the off-target effect as well as the drug delivery obstacles of BBB and BTB in the BM-TNBC chemotherapies. The CNC@PL-DWVAP drug delivery system could naturally target to primary tumors, circulating tumor cells or brain metastatic lesions through the decoration of platelet-membranes. Additionally, the CNC@PL-DWVAP was endowed with effective BBB or BTB-penetrating and notable angiogenesis- and tumor cells-targeting abilities after the DWVAP peptide modification. Overall, the versatile-targeting therapeutic strategy in this study could notably improve the therapeutic effects of BM-TNBC through a whole-process targeting delivery of CNC and significantly decrease the systemic side effects of cabazitaxel.

肿瘤脑转移严重影响着肿瘤患者的生存期及生存质量。三阴性乳腺癌TNBC是乳腺癌脑转移的高危亚型，但因高度异质性与血脑屏障BBB及血肿瘤屏障BTB的递药限制，至今尚无高效标准化的化疗方案。本项目针对临床TNBC脑转移化疗中存在的药物易脱靶与药物入脑及入脑后的选择难题，拟构建一种对TNBC及其脑转移生长发展各阶段治疗均有效的全过程靶向递药系统，即载卡巴他赛纳米晶的DWVAP多肽修饰的血小板膜杂合脂质体CNC@PL-DWVAP。拟通过活化血小板膜片段的修饰赋予递药系统对原位肿瘤、循环肿瘤细胞及其转移灶的靶向功能，通过DWVAP多肽的修饰赋予递药系统对BBB、BTB以及跨BBB/BTB后对肿瘤细胞及其干细胞的靶向能力，从而有效增加化疗药物卡巴他赛对TNBC及其脑转移各阶段全过程的靶向递送，进而达到大幅度提高TNBC及其脑转移治疗效果的目的，并同时大大降低卡巴他赛的全身毒副作用。

肿瘤脑转移是乳腺癌常见、复杂且难治的并发症，死亡率高、预后差。尤其对于三阴性乳腺癌脑转移的治疗，同时面临肿瘤异质性、循环肿瘤细胞、血-脑屏障和血-肿瘤屏障等诸多治疗难题。基于巨大的临床未满足需求，本项目结合靶向肽与血小板的天然靶向优势，构建了一种“Y”型PDVAP多肽修饰的血小板膜杂合脂质体药物递送系统（CNC@PL-PDVAP）以解决对脑转移性乳腺癌发展全过程的药物靶向递送难题。经一系列实验证明CNC@PL-PDVAP递药系统中的血小板膜仍保持其对循环肿瘤细胞的天然靶向特性；而PDVAP多肽的修饰提高了制剂对乳腺癌细胞、肿瘤新生血管内皮细胞以及血-脑屏障/血-肿瘤屏障的靶向及跨屏障能力；CNC@PL-PDVAP递药系统显著增加了药物在三阴性乳腺癌原位瘤及其脑转移灶的蓄积，并最终取得明显优于游离药及靶向肽未修饰组对三阴性乳腺癌及其脑转移瘤的抑制效果。本项目工作解决了两大关键性问题：第一，针对三阴性乳腺癌及其脑转移生长发展各阶段的特点，构建的CNC@PL-PDVAP递药系统适用于其各阶段的治疗，解决了其化疗中存在的药物脱靶问题与药物入脑及入脑后的选择性问题，全面提升了治疗效果；第二，针对化疗药物卡巴他赛的理化性质与临床局限性，构建的CNC@PL-PDVAP药物制剂形式，既提高了卡巴他赛的水溶性及载药量，满足了其临床用药剂量需求，又改善了卡巴他赛在病灶组织的生物利用度，降低了其临床毒副作用。. 同时，在项目执行过程中，我们还意外发现并构建了另一种由蛋白冠调控的对三阴性乳腺癌及其转移瘤全过程有效的主动靶向递药系统PC/CNC。该递药系统通过卡巴他赛体内自动吸附功能性血浆蛋白自组装得到新的制剂形式PC/CNC。相较传统脂质膜材包覆的纳米晶及游离药，PC/CNC表现出对三阴性乳腺癌其外周转移瘤、脑转移瘤显著的靶向优势与抑制效果以及良好的体内安全性。

内容获取失败，请点击重试