慢性砷暴露导致大鼠神经元髓鞘损伤的机制研究及其防治措施

The prevous studies has found that the chronic arsenic expouse could cause the myelin sheath loosely in the structure and disorderly in the texture,which is similar to the damage of myelin sheath caused by methylation inhibitor. In the myelin, MBP play an important role in keep the compaction, while the arginine methylation is required when MBP acts. Thus, the methylation of arsenic may emulatively inhibit the methylation of arginie, which lead to the disfunction of MBP and the damage of myelin ultimately. Folate supplement could increase the content of methyl donor SAM, which may prevent the damage of myelin caused by arsenic.This research establishes the animal model and cell model by arsenic exposure and studies the mechanism of the myelin damage of and the protective measures through the open field,patch clamp,electron microscope,immunofluorescence and western blot， which wconstruct the foundation for clarifying the neurotoxicity of arsenic in further study and provide new way to prevent the neurotoxicity of arsenic.

以往研究已经发现亚慢性砷暴露导致神经髓鞘排列疏松、纹理错乱，与甲基化抑制剂导致髓鞘损伤相似。在髓鞘中，MBP起着维持其紧密度的作用，而MBP发挥作用必须使其精氨酸甲基化。因此，我们推断砷甲基化解毒竞争性的抑制精氨酸的甲基化，从而导致MBP无法正常发挥作用，最终导致髓鞘形态受损。叶酸补充，可以增高体内的甲基供体SAM的含量,因此有可能防治砷导致的髓鞘损伤。本研究通过建立围产期砷暴露动物模型和细胞模型，利用旷场实验、膜片钳、电镜、免疫荧光和western blot等技术，研究砷导致髓鞘损伤的机制及其防护措施，为进一步研究阐明砷的神经毒性作用提供依据，并为防治砷的神经毒性提供新的思路。

以往研究已经发现亚慢性砷暴露导致神经髓鞘排列疏松、纹理错乱，与甲基化抑制剂导致髓鞘损伤相似。在髓鞘中，MBP起着维持其紧密度的作用，但其的发挥作用必须使精氨酸甲基化。因此，我们建立围产期砷暴露的动物模型，原子荧光分光光度计检测发现血砷浓度和脑砷含量都随染砷剂量呈剂量依赖性增加；高级脑功能研究发现大鼠存在焦虑行为和学习记忆的受损; 电子显微镜观察发现海马和纹状体神经元髓鞘疏松，板层结构消失；western blotting检测发现MBP的蛋白表达随染砷剂量的增加而降低；qRT-PCR,检测发现mRNA的表达在各组间没有统计学差异；围产期动物在继续饲养三个月时，其神经毒性仍然存在，叶酸补充可以有效缓解砷的神经毒性，主要包括减少砷暴露动物的焦虑行为，提高砷暴露动物学习记忆能力，修复砷暴露组髓鞘的板层结构和恢复MBP的蛋白表达。总之，我们首次确证砷暴露主要通过抑制髓鞘MBP的表达，而损伤髓鞘结构，并且，补充叶酸能够修复这种损伤。

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