自噬在狼疮性肾炎靶器官损害中的作用、机制及干预研究

Lupus nephritis (LN), a major manifestation and fatal target-organ damage of SLE, is one of the strongest indicator of poor prognosis. Up to date, the clear etiology is still obscure. Apart from systemic immune aberrations, the organ specific reactions may be also determinants of renal lesions. Autophagy, a phylogenetically ancient mechanism by which the cell can remove the long-lived proteins and damaged organelles through lysosomal degradation, has been recently demonstrated to be involved in multiple cytoplasmic homeostatic progresses and interact with nearly all parts of the innate and adaptive immune system. In kidneys, autophagy plays important roles in the homeostasis and viability of renal cells such as podocytes and tubular epithelium. More recently, some lines of evidence from genetic, cell biology and model animal studies also suggests a pivotal role of autophagy in mediating the occurrence and development of SLE, but no data were centered on lupus nephritis. The current project will focus on mechanisms about how cell autophagy is involved in renal lesions in lupus nephritis, its biological significance as novel disease biomarker and its effect on disease prognosis by up-regulation or inhibition of specific molecule. The data will provide scientific clues for further elucidation of disease pathogenesis and targeted therapy.

狼疮性肾炎（LN）是系统性红斑狼疮（SLE）常见的合并症，是预后不良的主要因素。其发病机制尚不十分清楚，除了全身免疫反应，终末器官内在反应对于决定最终结局可能也十分重要。自噬是溶酶体介导的一种高度保守的细胞降解途径，其参与多种细胞稳态调节过程，并参与免疫反应的各个环节。自噬在肾脏固有细胞如足细胞、小管上皮细胞的稳态中发挥重要作用。新近研究提示自噬参与SLE发病，但是否参与并调控狼疮性肾炎尚无报道。本项目将围绕狼疮性肾炎肾脏固有细胞及外周血淋巴细胞中自噬的变化，采用自发狼疮小鼠模型、人类患者、永生化细胞系，利用实验动物学、遗传学、免疫学、分子细胞生物学、病理学等方法，从整体、细胞、分子水平上全面、系统、深入评价自噬参与狼疮性肾炎中的作用、机制及调控价值，探讨自噬与疾病表型、疾病活动性的关系；并评价干预自噬对疾病的影响；为进一步揭示狼疮性肾炎靶器官损伤机制及治疗提供理论依据。

新近研究提示自噬参与SLE发病，干预自噬有望为SLE的治疗新路径。在本项目支持下，基于前期工作技术，我们利用SLE全基因组关联分析（GWAS）最新研究成果，以自噬为切入点探讨探讨了狼疮性肾炎新的肾脏损伤机制，寻找新的治疗靶点：①通过系统遗传学研究策略，提出并证实自噬通路遗传变异参与发病，明确LC3功能获得性变异参与SLE的遗传机制；②通过实验动物和细胞生物学研究，证实足细胞自噬是肾脏保护性机制、是潜在治疗靶点。系列研究原创性阐明了自噬参与狼疮性肾炎的作用、机制，提示新的治疗靶点，并可能发现有效的生物标志物，具有重要的学术价值和临床意义，将为狼疮性肾炎发病机制的研究开拓新的方向。研究从遗传学线索到分子机制，逐渐深入，寻找关键致病途径/分子，长期目标是转化医学和临床实践。研究均在中国本土完成，申请者优化遗传学研究策略，提出并证实新颖的致病机制，获得国际同行认可，重要结果发表在风湿免疫专业顶级杂志（包括AR封面文章）。在本项目支持下，发表SCI论文16篇，项目负责人晋升副研究员、获得北京市“高创计划”优秀人才青年拔尖个人（2017），北京市科技新星（2017），北京市免疫学会“青年学者奖”（2016）；高等学校科学研究优秀成果奖（二等奖，2/6，2016；一等奖，6/13，2018）；北京市自然科学基金优秀成果（2017）；培养博士研究生2名。

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