SIRT3诱导肿瘤相关巨噬细胞M2型极化促进口腔鳞癌免疫抑制性微环境形成的机制研究

The formation of immunosuppressive microenviroment contributes to the development of tumors, and M2 tumor-associated macrophages (TAMs) promotes this process, while the specific mechanism is not clear. In previous studies our group found that interferon-alpha could kill oral squamous cell carcinoma (OSCC) cells, as well as promoted M2 macrophages to express PD1,which exerted the immunosuppressive effects. To investigate the mechanisms of TAMs playing immunosuppressive effects, our group further found that sirtuin 3 (SIRT3) gene defect could partly reversed the processes of M2 TAMs polarization and the expression of PD1/PDL1. Given the above, we hypothesize that SIRT3 mediating M2 TAMs polarization is the key molecular mechanism of interferon-alpha inducing immunosuppressive microenviroment. We intend to apply SIRT3 gene defect mice in experiments in vivo and in vitro to explore the molecular mechanisms and effects of SIRT3 inducing TAMs polarization and PD1/PDL1 expressions. We plan to establish rabbit oral squamous cell carcinoma models and PDX models for in vivo experiments to explore a treatment strategy which can both inhibit growth of oral squamous cell carcinoma and prevent immune escape, in order to provide new clues and basic theories for therapies of oral squamous cell carcinoma.

免疫抑制性微环境的形成是肿瘤的发生发展的条件，肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的M2型极化对肿瘤的发生发展起支持促进作用，但其具体的分子机制不明。课题组的前期研究发现α干扰素（IFNα）具有杀伤口腔鳞癌细胞的作用，但同时又促进了M2型巨噬细胞表达PD1，从而介导免疫抑制效应。为研究TAMs形成免疫抑制效应的机制，课题组在预实验中发现III型去乙酰化酶（SIRT3）缺陷可以部分逆转TAMs的M2型极化和PD1/PDL1的表达。由此，课题组假设SIRT3介导的TAMs的M2型极化可能是IFNα诱导免疫抑制微环境形成的关键分子机制。本课题拟应用SIRT3缺陷小鼠体内外实验研究SIRT3在TAMs极化及其表达PD1/PDL1的分子机制和功能效应，并使用兔口腔鳞癌、PDX等模型，探索发现既可以有效抑制口腔鳞癌肿瘤细胞生长，又可以防止免疫逃逸的IFNα治疗方式，为治疗口腔鳞癌提供新线索与基础理论。

III型去乙酰化酶（SIRT3）是进化上保守的NAD+依赖性脱乙酰酶Sirtuins家族成员，具有调控细胞增殖、DNA修复、线粒体能量稳态和抗氧化活性等多种生理功能。在第一部分研究中，针对SIRT3在肿瘤微环境中的免疫调控作用，课题组研究发现，在头颈部鳞状细胞癌（head and neck squamous cell carcinoma, HNSCC）中，SIRT3通过调节HIF1a和MCT1表达，抑制肿瘤内糖酵解并调控PD-L1等免疫检查点表达从而抑制肿瘤免疫逃逸；这种调控作用与干扰素α（IFNα）相关信号通路相关。在这一部分研究中，课题组聚焦于IFNα的作用，在自噬、长链非编码RNA等层面详细阐明了HNSCC内相关信号通路对于肿瘤免疫微环境的调控机制。在第二部分研究中，课题组着眼于SIRT3对于肿瘤相关巨噬细胞（TAM）功能的调控。课题组发现干扰SIRT3可影响IL4诱导下的体外巨噬细胞M2型极化，且敲低SIRT3可以影响巨噬细胞在体外模拟肿瘤微环境中的M2极化。为进一步探索TAMs中SIRT3对于肿瘤微环境的意义，课题组利用多种体外试验模型，发现SIRT3影响TAMs的一系列细胞因子生成功能，其中包括促进一系列免疫抑制性细胞因子分泌、从而促进抑制性免疫微环境的形成。综合以上结果，课题组提出SIRT3在肿瘤免疫微环境中的作用是复杂的：一方面SIRT3直接抑制肿瘤细胞的免疫负性调节功能从而抑制免疫逃逸，另一方面SIRT3在TAMs中又体现出了促进免疫抑制微环境的功能。为更深入明确SIRT3在肿瘤免疫微环境中的作用，课题组还在进一步开展相关研究。

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