香豆素儿茶酚类化合物的结构-代谢稳定性关系研究

儿茶酚基团不仅是香豆素儿茶酚类化合物发挥抗氧化、抗炎及抗癌活性的药效基团，同时也是该类化合物的易代谢位点，如何在提高代谢稳定性的同时保留药效活性是该类化合物开发面临的一大挑战。本项目拟在前期工作基础上，采用非药效团结构修饰策略获得系列香豆素儿茶酚衍生物，并全面考察多种药物代谢酶对该类化合物的作用，获得各类似物的代谢产物、代谢酶及代谢动力学等关键信息；同时从定性和定量两方面剖析香豆素儿茶酚类化合物结构上的改变对其易代谢位点选择性、代谢酶选择性及代谢速率的影响。在此基础上，通过比较研究、模式识别及分子对接等手段揭示影响香豆素儿茶酚代谢稳定性的分子特征及关键结构域，同时完善香豆素儿茶酚类化合物与其代谢产物的活性数据库，为设计和开发兼具药效活性及适宜代谢稳定性的香豆素类药物提供理论依据和研究基础。

香豆素儿茶酚类化合物具有水溶性好、分子量小、透膜能力好及毒副作用小等优点，但同时也存在一个重大缺陷：体内消除迅速，这严重制约了该类化合物的成药前景。其半衰期短主要是因为该类化合物易被尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶 （UGT）及甲基化转移酶（COMT）等Ⅱ相酶快速代谢。在过去三年中，本研究围绕香豆素儿茶酚类化合物的两大代谢途径（葡萄糖醛酸化及甲基化），系统开展了香豆素儿茶酚类化合物在人源代谢体系下的结构-代谢稳定性关系研究，不仅揭示了该类化合物的易代谢位点、取代基团对其代谢酶选择性和代谢速率的影响等关键科学问题和结构-代谢规律，还将上述信息用于指导该类化合物的结构改造与成药性优化。主要研究进展包括：1）利用全合成技术获得了多个新型香豆素儿茶酚类化合物并构建了完整的香豆素儿茶酚类底物库；2）系统揭示了香豆素儿茶酚类化合物的结构-葡萄糖醛酸化代谢规律研究；3）开展了香豆素儿茶酚类化合物的结构-甲基化代谢规律研究；4）基于该类化合物的结构-代谢规律开展了新型香豆素儿茶酚先导化合物的设计、合成及多维属性优化研究。研究发现，香豆素儿茶酚类化合物的酚羟基位点、羟基邻位取代基属性、C-4位取代基属性等均可显著影响该类化合物的葡萄糖醛酸化代谢（包括代谢位点、代谢酶选择性及代谢速率）；同时儿茶酚的位置也会影响其甲基化代谢的位点选择性。通过本研究的开展，我们不仅构建了香豆素儿茶酚及其衍生物的化合物库及其体外代谢数据库，还从定性及定量两方面阐明不同取代基及取代位点对该类化合物代谢位点、代谢酶选择性及代谢速率的影响规律，为该类药物的后续开发奠定了扎实的工作基础和理论依据。截止目前，本课题已圆满完成课题任务书中计划的各项研究内容，其科研任务量已大大超出原有计划任务。本项目共发表SCI论文14篇（含两篇已接收论文），申报国家发明专利6项，应邀在国际学术会议做学术报告2次，还培养博士研究生4名，硕士研究生1名。

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