锌指蛋白ZNF750及其突变体在食管鳞癌细胞上皮间质转化中的作用及机制

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项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81502135
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    18.0万
  • 负责人：
    孔鹏洲
  • 依托单位：
    山西医科大学
  • 学科分类：
    H1809.肿瘤复发与转移
  • 结题年份：
    2018
  • 批准年份：
    2015
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2016-01-01 至2018-12-31

项目摘要

Esophageal carcinoma is the fifth-most-common cancer in China，with oesophageal squamous cell carcinoma (ESCC) being the predominant histology. And lack of effective early diagnostic and therapeutic methods leads to a poor prognosis of ESCC patients. Invasion and metastasis are the major causes of death in ESCC patients and epithelial-mesenchymal transition (EMT) plays an important role in invasion and metastasis of cancer. Our previous study of 14 whole genome sequencing and 90 exome sequencing of ESCC showed that ZNF750, a novel member of the zinc-finger transcription factors, harbors significant inactivation mutations. Bioinformatics predicted inactivation of ZNF750 may be a driver event in the development of ESCC. Further studies in vitro showed that ZNF750 may act as a tumor suppressor in ESCC and knockdown or truncating mutations of ZNF750 promote the proliferation, invasion and migration of ESCC cells. Bioinformatics indicated downregulation of ZNF750 is associated with EMT, however, the effect and molecular mechanism of ZNF750 and its mutants in EMT remain unrevealed. This proposal aims to validate the role of ZNF750 and its mutants in the process of EMT in ESCC by cell growth curve, colony formation, transwell invasion assay, zoopery, and further reveal their molecular mechanism in the transcription repression of SNAI1/2，two key EMT transcription factors, by chromatin immunoprecipitation (ChIP), dual-luciferase reporter assay, RNA interference, rescue experiment, immunofluorescence localization and ChIP-sequence. These results will facilitate early diagnosis, prevention, and treatment of ESCC in Chinese population.
食管癌是我国第五大肿瘤，鳞癌是其主要病理类型，由于缺乏有效的早期诊断和治疗方法，预后极差。肿瘤侵袭转移是食管癌患者的主要死因，上皮间质转化是其最重要机制之一。锌指蛋白750是课题组前期对食管鳞癌全基因组及外显子组测序发现的显著突变基因。实验表明ZNF750起抑癌作用，敲除和截断突变显著促进癌细胞增殖、侵袭和迁移。生物信息学提示ZNF750的抑癌作用与EMT相关，但ZNF750及其突变体在食管鳞癌EMT中的作用和机制尚不清楚。本项目拟采用生长曲线、克隆形成、侵袭实验和动物实验等检测ZNF750及其突变体在食管鳞癌EMT中的作用；采用染色质免疫沉淀、双荧光素酶报告实验、RNA干扰、挽救实验等研究ZNF750抑癌作用是否通过转录抑制EMT转录因子SNAI1/2实现，并通过荧光定位、ChIP测序等进一步研究ZNF750突变体的功能，为揭示食管癌新的癌变机理、设计新的抗肿瘤治疗方案提供理论基础。

结项摘要

背景：食管癌是我国第五大肿瘤，鳞癌是其主要病理类型，预后极差。ZNF750是新发现的食管鳞癌显著突变基因，但其功能、机制以及临床意义仍然未知。.研究内容：本项目整合了国内已发表的4个不同项目共计424例食管鳞癌的组学数据分析了ZNF750的突变类型，通过免疫组化分析了308例食管鳞癌标本中ZNF750表达与临床病理因素及预后的关系。通过干扰和过表达ZNF750，以及ZNF750突变体p.S70X和 p.W207X，在细胞水平和动物水平研究了其在食管鳞癌发生发展中的作用，通过PCR array、转录组测序、染色质免疫沉淀、双荧光素酶报告实验等研究了ZNF750可能的分子机制。.结果：1、ZNF750在食管鳞癌中存在高频的失活突变，总突变率 6.37% (27/424), 包括无义突变13/27 (48.1%), 错义突变 11/27 (40.7%), 插入或缺失 3/27 (11.1%)。2、308例食管鳞癌标本的免疫组化结果显示，ZNF750的核/浆比值低与食管鳞癌患者的预后差相关。3、ZNF750抑制肿瘤细胞的侵袭迁移，敲低或过表达ZNF750突变体促进ESCC细胞的恶性表型。4、PCR array显示上皮间质转化（EMT）通路是ZNF750影响的主要通路，其中SNAI1是其主要的下游基因。5、ZNF750可以直接结合到SNAI1启动子区-417 至-410位置，抑制SNAI1启动子活性，从而抑制SNAI1的表达，抑制EMT的发生，而ZNF750的低表达或失活则会促使食管鳞癌细胞发生EMT。对SNAI1进行敲低，则会逆转ZNF750低表达诱导的EMT。6、TCGA肿瘤数据库显示在包括食管鳞癌在内的多种鳞癌中ZNF750与SNAI1的表达呈现显著负相关，ZNF750与上皮标志ECAD正相关。7、转录组测序和ChIP测序筛选到了一批可能的下游靶基因，有待于后续进一步研究。.意义：本项目部分揭示了新的食管鳞癌相关基因ZNF750在食管鳞癌发生发展中的作用和机制，有望为食管鳞癌的精准医疗提供可能的分子标志物和治疗靶

项目成果

期刊论文数量（6）
专著数量（0）
科研奖励数量（1）
会议论文数量（0）
专利数量（1）
Whole-Genome Sequencing Reveals Diverse Models of Structural Variations in Esophageal Squamous Cell Carcinoma.
全基因组测序揭示了食管鳞状细胞癌结构变异的多种模型。
  • DOI：
    10.1016/j.ajhg.2015.12.013
  • 发表时间：
    2016-02-04
  • 期刊：
    American journal of human genetics
  • 影响因子：
    9.8
  • 作者：
    Cheng C;Zhou Y;Li H;Xiong T;Li S;Bi Y;Kong P;Wang F;Cui H;Li Y;Fang X;Yan T;Li Y;Wang J;Yang B;Zhang L;Jia Z;Song B;Hu X;Yang J;Qiu H;Zhang G;Liu J;Xu E;Shi R;Zhang Y;Liu H;He C;Zhao Z;Qian Y;Rong R;Han Z;Zhang Y;Luo W;Wang J;Peng S;Yang X;Li X;Li L;Fang H;Liu X;Ma L;Chen Y;Guo S;Chen X;Xi Y;Li G;Liang J;Yang X;Guo J;Jia J;Li Q;Cheng X;Zhan Q;Cui Y
  • 通讯作者：
    Cui Y
FAT1 inhibits cell migration and invasion by affecting cellular mechanical properties in esophageal squamous cell carcinoma.
FAT1通过影响食管鳞状细胞癌的细胞力学特性抑制细胞迁移和侵袭
  • DOI：
    10.3892/or.2018.6328
  • 发表时间：
    2018-05
  • 期刊：
    Oncology reports
  • 影响因子：
    4.2
  • 作者：
    Hu X;Zhai Y;Shi R;Qian Y;Cui H;Yang J;Bi Y;Yan T;Yang J;Ma Y;Zhang L;Liu Y;Li G;Zhang M;Cui Y;Kong P;Cheng X
  • 通讯作者：
    Cheng X
High TSTA3 Expression as a Candidate Biomarker for Poor Prognosis of Patients With ESCC.
TSTA3 高表达作为 ESCC 患者预后不良的候选生物标志物。
  • DOI：
    10.1177/1533033818781405
  • 发表时间：
    2018-01-01
  • 期刊：
    Technology in cancer research & treatment
  • 影响因子：
    2.8
  • 作者：
    Yang J;Kong P;Yang J;Jia Z;Hu X;Wang Z;Cui H;Bi Y;Qian Y;Li H;Wang F;Yang B;Yan T;Ma Y;Zhang L;Cheng C;Song B;Li Y;Xu E;Liu H;Gao W;Wang J;Liu Y;Zhai Y;Chang L;Wang Y;Zhang Y;Shi R;Liu J;Wang Q;Cheng X;Cui Y
  • 通讯作者：
    Cui Y
Mutually exclusive mutations in NOTCH1 and PIK3CA associated with clinical prognosis and chemotherapy responses of esophageal squamous cell carcinoma in China.
NOTCH1和PIK3CA的互斥突变与中国食管鳞癌临床预后和化疗反应的关系
  • DOI：
    10.18632/oncotarget.6120
  • 发表时间：
    2016-01-19
  • 期刊：
    Oncotarget
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Song B;Cui H;Li Y;Cheng C;Yang B;Wang F;Kong P;Li H;Zhang L;Jia Z;Bi Y;Wang J;Zhou Y;Liu J;Wang J;Zhao Z;Zhang Y;Hu X;Shi R;Yang J;Liu H;Yan T;Li Y;Xu E;Qian Y;Xi Y;Guo S;Chen Y;Wang J;Li G;Liang J;Jia J;Chen X;Guo J;Wang T;Zhang Y;Li Q;Wang C;Cheng X;Zhan Q;Cui Y
  • 通讯作者：
    Cui Y
LETM2在食管鳞癌中的表达及其作用
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2017
  • 期刊：
    中国肿瘤临床
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    胡晓玲;翟元芳;杨洁;王娟;毕炀辉;杨斌;程彩霞;宋彬;张玲;孔鹏洲
  • 通讯作者：
    孔鹏洲

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其他文献

FAM83B 的表达与食管鳞癌临床病理特征及预后的相关性
  • DOI：
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  • 发表时间：
    2017
  • 期刊：
    山西医科大学学报
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    李泓漪;程彩霞;翟元芳;崔鹤洋;毕炀辉;马燕春;杨健;孔鹏洲
  • 通讯作者：
    孔鹏洲
帕博西尼逆转人食管鳞癌奥沙利铂耐药细胞株耐药性的研究
  • DOI：
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  • 发表时间：
    2019
  • 期刊：
    中国肿瘤临床
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    刘祥辰;董慧玲;孔鹏洲;毕炀辉;贾军梅;宋彬
  • 通讯作者：
    宋彬
CDCA7 基因在食管鳞癌细胞系中的 表达及其对细胞增殖凋亡的影响
  • DOI：
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  • 发表时间：
    2017
  • 期刊：
    中国药物与临床
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    李泓漪;胡晓玲;徐恩伟;程彩霞;孔鹏洲;阎 婷;崔鹤洋;张 玲
  • 通讯作者：
    张 玲

其他文献

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孔鹏洲的其他基金

食管鳞癌中ZNF750调控铁死亡的作用和机制
  • 批准号：
  • 批准年份：
    2020
  • 资助金额：
    56 万元
  • 项目类别：
    面上项目

相似国自然基金

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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