PTEN 5`UTR-31aa-uORF 调控的细胞自噬在神经胶质瘤中的作用

Upstream Open Reading Frames (uORFs) are a class of Open Reading Frames within the 5'UTR (5' untranslated region) of mRNAs. Studies about uORFs were mostly focused on Lower organisms，such as bacterial and yeast，It was not studied on human. Our group has found a 31aa uORF within 5`UTR of PTEN, which located in mitochondrial of glioma cells. In our study, 31aa-uORF was reported to inhibit autophagy to suppress glioma proliferation and induce G1 cell cycle arrest; also it could inhibit Warburg effect of glioma. Later on, this project should mainly focus on the three aspects: 1) The transcriptional activity of 31aa-uORF in vivo and in vitro; 2) The molecular mechanism of 31aa-uORF in the regulation of autophagy and Warburg effect; 3) Verification of the effect of 31aa-uORF on golima in vivo. This is the first time to have found a functional uORF in human. This study will deepen our understanding of uORF, autophagy, metabolism and proliferation, and also provide a new potential candidate peptide drugs for the treatment of glioma clinically.

uORF是一类位于mRNA 5’非翻译区的开放读码框，在细菌酵母等低等生物中研究较多。本课题通过ORF Finder软件分析发现在人PTEN的5`UTR存在一个可编码31个氨基酸残基短肽的uORF序列。前期预实验发现该短肽在胶质瘤中与线粒体marker具有共定位。进一步研究发现31aa-uORF可以通过抑制自噬从而抑制胶质瘤细胞增殖并使细胞周期停滞在G1期；同时我们还发现该短肽可以抑制胶质瘤细胞的warburg效应。本课题将着重研究以下几个方面：1）31aa-uORF内源表达的验证； 2） 31aa-uORF对胶质瘤细胞自噬和warburg效应调控的分子机理以及生物意义；3）动物实验确认31aa-uORF体内对神经胶质瘤的疗效，为应用于临床治疗奠定基础。本研究首次在人中发现uORF，将拓宽我们对uORF调控细胞自噬以及warburg效应的认知，同时为临床治疗神经胶质瘤提供新候选药物。

已有文献报道有些“非编码区”可以编码产生小肽，但是这些小肽的功能还不明确。在本项目我们发现了一个来源于PTEN基因5`UTR的上游开放读码框编码的一个31个氨基酸的小肽，该小肽定位于线粒体并且能够调控乳酸氧化。MP31通过与NAD+竞争结合线粒体LDH上的结合位点调控乳酸到丙酮酸的转化，在GBM中行使抑癌作用。低浓度的MP31多肽可以进入细胞并抑制胶质瘤干细胞的成瘤能力但是对正常神经干细胞和胶质细胞并没有影响。腹腔注射MP31多肽可以穿透血脑屏障进入脑部，抑制病人来源的肿瘤干细胞裸鼠颅内种植瘤的成瘤能力、明显延长小鼠生存期但是对正常的神经干细胞和正常胶质细胞没有毒性。所以本项目发现了一个全新的可以通过血脑屏障并且能够在胶质瘤中行使抑癌功能的纯天然多肽，为临床脑胶质瘤治疗提全新的潜在小肽药物。

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