H2S调控AMPK通路抑制糖尿病心肌损伤的机制研究

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81370330
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    70.0万
  • 负责人：
    卢方浩
  • 依托单位：
    哈尔滨医科大学
  • 学科分类：
    H0207.心肌炎和心肌病
  • 结题年份：
    2017
  • 批准年份：
    2013
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2014-01-01 至2017-12-31

项目摘要

Diabetic cardiomyopathy is a complication of diabetes, however, its mechanisms are unclear. H2S can be produced by cystathionine r-lyase (CSE) in the heart. Some reports have demonstrated that CSE translocates to mitochondria to maintain ATP level and other functions in stress condition ( e.g.hypoxia and the increase of intracellular calcium concentration). Our previous studies have demonstrated that in STZ induced diabetic rats, CSE expression in the heart is decreased, ROS production is increased and the autophage in the cardiomyocytes is decreased. Adminstration of exogenous H2S inhibits ROS level in mitochondria and maintains ATP level inmitochondrial. Therefore, we postulate " H2S plays a protective role through inducing mitochondrial biogenesis and promoting the occurrence of mitophage in diabetic cardiomyopathy." We will detect the H2S production in the heart of diabetic rats. Meanwhile mitochondrial biogenesis and mitophage and apoptosis will be also observed. The goal of this study is to investigate the protective role and its mechanisms of H2S and to provide a new idea to therapy in diabetic diabetic cardiomyopathy.
高血糖是引起糖尿病心肌病的最上游因素，高血糖诱发心肌线粒体功能损伤，确切机制不清。H2S具有广泛的生物学功能，其主要功能是抗氧化，维持线粒体多重功能发挥作用。但是，H2S在糖尿病心肌病中的作用，迄今未见报道。前期我们已证实，糖尿病心肌H2S含量降低，ROS产生增多且自噬能力降低，给予外源性H2S线粒体ROS产生减少；H2S是糖尿病心肌保护的信号分子。据此，我们推测"H2S通过AMPK通路调控线粒体合成生物促进线粒体自噬进而启动糖尿病心肌的保护作用"。本课题动态观察糖尿病大鼠心肌H2S含量变化，及其对线粒体生物合成及线粒体自噬、线粒体呼吸功能及凋亡的影响。给予调控线粒体生物合成及自噬的干预，证明H2S调控的信号转导通路。同时应用心肌细胞及分离的线粒体确定H2S作用靶点。本课题在器官、细胞及分子水平上探讨H2S发挥对糖尿病心肌病保护中的作用及机制，为糖尿病心肌病的防治提供新思路新靶点。

结项摘要

高血糖是引起糖尿病心肌病的最上游因素，高血糖诱发心肌线粒体功能损伤，确切机制不清。H2S具有广泛的生物学功能，其主要功能是抗氧化，维持线粒体多重功能发挥作用。但是，H2S在糖尿病心肌病中的作用，迄今未见报道。前期我们已证实，糖尿病心肌H2S含量降低，ROS产生增多且自噬能力降低，给予外源性H2S线粒体ROS产生减少；H2S是糖尿病心肌保护的信号分子。据此，我们推测“H2S通过AMPK通路调控线粒体合成生物促进线粒体自噬进而启动糖尿病心肌的保护作用”。本课题动态观察糖尿病大鼠心肌H2S含量变化，及其对线粒体生物合成及线粒体自噬、线粒体呼吸功能及凋亡的影响。给予调控线粒体生物合成及自噬的干预，证明H2S调控的信号转导通路。本课题研究证实：（1）db/db小鼠心脏在未出现明显功能障碍时，已经具有了DCM的相关表现，如能量代谢障碍、左心室肥厚、左心室舒张末期容积减小以及H2S生成的减少。（2） db/db小鼠心肌细胞内ROS生成增多能够激活心肌细胞的内质网应激，并且与心肌细胞的凋亡相关。（3）db/db小鼠心肌细胞内ROS生成增多与线粒体功能障碍以及其清除酶表达和活性的降低有关，外源性H2S能够改善线粒体和ROS清除酶的的功能，减少ROS的生成，抑制持续的内质网应激，减少心肌细胞的凋亡。（4）db/db小鼠心肌细胞内持续的内质网应激和ROS生成与自噬流的抑制有关，外源性H2S能够通过增加Keap-1的含量，促进细胞内自噬体的清除，使细胞内自噬流能够正常进行，从而维持了细胞内的稳态，保护了心肌细胞。（5）外源性H2S通过促进Keap-1形成二硫键提高其表达从而促进自噬流。.在I型糖尿病模型中证实外源性H2S降低了I型糖尿病大鼠心肌组织胞浆和线粒体ROS的生成，从而抑制了I 型糖尿病大鼠心肌组织的内质网应激以及内质网应激相关的凋亡，同时抑制了线粒体途径凋亡。外源性H2S增加了I 型糖尿病大鼠心肌组织中自噬体形成，通过 AMPK/mTOR 通路诱导自噬抑制心肌细胞凋亡，保护糖尿病心肌细胞。

项目成果

期刊论文数量（10）
专著数量（0）
科研奖励数量（1）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Hydrogen sulfide decreases high glucose/palmitate-induced autophagy in endothelial cells by the Nrf2-ROS-AMPK signaling pathway.
硫化氢通过 Nrf2-ROS-AMPK 信号通路降低高葡萄糖/棕榈酸酯诱导的内皮细胞自噬
  • DOI：
    10.1186/s13578-016-0099-1
  • 发表时间：
    2016
  • 期刊：
    Cell & bioscience
  • 影响因子：
    7.5
  • 作者：
    Liu J;Wu J;Sun A;Sun Y;Yu X;Liu N;Dong S;Yang F;Zhang L;Zhong X;Xu C;Lu F;Zhang W
  • 通讯作者：
    Zhang W
Exogenous H2S modulates mitochondrial fusion-fission to inhibit vascular smooth muscle cell proliferation in a hyperglycemic state.
外源性 H2S 调节线粒体融合裂变，抑制高血糖状态下血管平滑肌细胞增殖
  • DOI：
    10.1186/s13578-016-0102-x
  • 发表时间：
    2016
  • 期刊：
    Cell & bioscience
  • 影响因子：
    7.5
  • 作者：
    Sun A;Wang Y;Liu J;Yu X;Sun Y;Yang F;Dong S;Wu J;Zhao Y;Xu C;Lu F;Zhang W
  • 通讯作者：
    Zhang W
Exogenous H2S Protects Against Diabetic Cardiomyopathy by Activating Autophagy via the AMPK/mTOR Pathway
外源性 H2S 通过 AMPK/mTOR 途径激活自噬来预防糖尿病心肌病
  • DOI：
    10.1159/000481758
  • 发表时间：
    2017-01-01
  • 期刊：
    CELLULAR PHYSIOLOGY AND BIOCHEMISTRY
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Yang, Fan;Zhang, Linxue;Lu, Fanghao
  • 通讯作者：
    Lu, Fanghao
Hydrogen Sulphide modulating mitochondrial morphology to promote mitophagy in endothelial cells under high-glucose and high-palmitate.
硫化氢调节线粒体形态以促进高葡萄糖和高棕榈酸下内皮细胞的线粒体自噬
  • DOI：
    10.1111/jcmm.13223
  • 发表时间：
    2017-12
  • 期刊：
    Journal of cellular and molecular medicine
  • 影响因子：
    5.3
  • 作者：
    Liu N;Wu J;Zhang L;Gao Z;Sun Y;Yu M;Zhao Y;Dong S;Lu F;Zhang W
  • 通讯作者：
    Zhang W
Exogenous H2S regulates endoplasmic reticulum-mitochondria cross-talk to inhibit apoptotic pathways in STZ-induced type I diabetes.
外源性 H2S 调节内质网-线粒体串扰抑制 STZ 诱导的 I 型糖尿病的细胞凋亡途径
  • DOI：
    10.1152/ajpendo.00196.2016
  • 发表时间：
    2017-03
  • 期刊：
    Am J Physiol Endocrinol Metab.
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Yang F;Yu X;Li T;Wu J;Zhao Y;Liu J;Sun A;Dong S;Wu J;Zhong X;Xu C;Lu F;Zhang W
  • 通讯作者：
    Zhang W

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其他文献

外源性H_2S调控Nampt-Sirt3-CPT/LCAD乙酰化水平改善糖尿病心肌线粒体脂肪酸氧化
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    2016
  • 期刊：
    解剖学进展
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    孙宇;刘宁;郁向静;卢方浩;张林雪;张伟华
  • 通讯作者：
    张伟华
Calcium SensingReceptor Regulating Smooth Muscle Cells Proliferation Through InitiatingCystathionine-Gamma-Lyase
钙感应受体通过启动胱硫醚-γ-裂解酶调节平滑肌细胞增殖
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2015
  • 期刊：
    Cell Physiol Biochem
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    卢方浩
  • 通讯作者：
    卢方浩

其他文献

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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