心室肥厚及衰竭中T 波电交替的离子，细胞及分子学基础

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项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81070162
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    34.0万
  • 负责人：
    严干新
  • 依托单位：
    西安交通大学
  • 学科分类：
    H0204.心电活动异常与心律失常
  • 结题年份：
    2013
  • 批准年份：
    2010
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2011-01-01 至2013-12-31

项目摘要

在我国，患左室肥厚、心力衰竭超400万人，其中心性猝死患者每年约为10%。但左室肥厚性衰竭诱发室性心律失常的机制尚未阐明。而心衰相关的T波电交替通常预示恶性心律失常的发生。本研究拟通过结扎兔肾动脉制备的兔左室肥厚模型，进而制备经冠状动脉灌注左心室楔形标本（此方法由申请人严干新创建），同时记录左心室壁内、外两层的跨膜动作电位、ARI、激动波在心室内传导的路径和跨室壁心电图。通过观察肥厚性左心室壁电活动特征，确定早期后除极（EAD）的起源是否与心内膜侧有关，并分析EAD在产生T波电交替，跨心室壁传导和诱发多形性室速过程中的作用；并结合单细胞膜片钳及分子生物学技术探讨晚钠通道在T波电交替及EAD发生中的作用。从而阐明T波电交替发生的分子、离子及细胞基础。通过本研究以期丰富我们对心室肥厚性衰竭发生室性心律失常机制的理解，并为预防和治疗左心室肥厚心衰患者心性猝死发生提供新的药物设计及临床指导策略。

结项摘要

本课题研究包括两部分：一、通过结扎兔肾动脉制备的兔左室肥厚模型，探讨晚钠通道在T波电交替及EAD发生中的作用，并明确肥厚左心室内外两侧心肌细胞晚钠通道的动力学特征是否发生变化。二、结合临床Timothy综合征罕见病例（LQT8）的心脏电生理特点，从细胞到临床多层面探讨了其心律失常发生的机制，以及干预晚Na电流在治疗Timothy 综合征患者T波电交替、2:1房室传导阻滞中的作用特点。.主要研究成果如下：1、通过结扎兔左肾动脉制备左室肥厚模型（n=8），3 只发生T 波电交替，另5只在1 nmol/L晚钠通道开放剂ATX-II诱导下出现 T 波电交替。而对照组无一例（n=8）发生。T 波电交替主要是由于跨室壁复极离散度（Tp-e）交替性改变造成了体表心电图上T波电交替。而晚Na电流抑制剂可消除T波电交替。2、T波电交替发生时伴随心肌收缩力强弱交替，心内膜动作电位时程较长时及 T 波较大时，心肌收缩力反而较弱, 反之亦然。其机制可能与左室肥厚导致晚钠电流增强，细胞内Ca++ 超负荷；进而反馈地使Ca++ 依赖的外向钾电流增加有关。3、2011年底，我们发现一例极为罕见的伴有T波电交替的Timothy综合征（TS）患儿。因其发生T波电交替的机制可能与左室肥厚相同，即由晚钠电流增强相关联，故我们有机地结合研究了两种病变所产生的这一共同电生理异常。TS为遗传性L型Ca通道功能增强所致的长QT综合征。经深入研究临床心电图特征，结合动物实验研究,不仅对晚钠电流在T波电交替中的作用机制有了更加清晰的认识，而且我们挽救了患儿的生命。同时，并将使世界上许多相同及相似的患者受益。4、Timothy综合征心电图T波电交替与晚Na电流和细胞内Ca升高有关。晚Na电流的增大可通过细胞膜Na+-Ca2+交换体活动增强，升高细胞内Ca2+水平，促进了T波电交替的发生。使用晚Na通道阻滞剂美西律可减轻T波电交替。5、Timothy综合征患者2:1房室传导阻滞的电生理基础是心室肌复极明显延缓，而非房室结病变所致。使用β受体阻滞剂Ca通道阻滞剂均可加重患者2:1房室传导阻滞。6、晚Na电流在心电复极的频率适应性变化中发挥非常重要的作用。通过选择性阻断心脏晚Na通道有助于缩短QT间期及其频率依赖性变化，减少复极离散和心律失常的发生。因此，抑制晚Na电流可能是治疗各种长QT综合征的共同靶点。

项目成果

期刊论文数量（8）
专著数量（0）
科研奖励数量（1）
会议论文数量（1）
专利数量（0）
Instability of type 1 Brugada wave: A more sensitive ECG predictor of cardiac events?
1 型 Brugada 波的不稳定性：心脏事件的更敏感的心电图预测因子？
  • DOI：
    10.1016/j.hrthm.2011.03.007
  • 发表时间：
    2011-07
  • 期刊：
    Heart Rhythm
  • 影响因子：
    5.5
  • 作者：
    J Shu;GX Yan
  • 通讯作者：
    GX Yan
The Funny Current (If): Is it a Novel Antiarrhythmic Target to Treat Atrial Fibrillation?
有趣的当前（如果）：它是治疗心房颤动的新型抗心律失常靶标吗？
  • DOI：
    10.1111/j.1540-8167.2011.02209.x
  • 发表时间：
    2012-02
  • 期刊：
    J Cardiovasc Electrophysiol
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Xiaolin Xue,;Gan-Xin Yan
  • 通讯作者：
    Gan-Xin Yan
Inhibition of Late Sodium Current by Mexiletine: A Novel Pharmotherapeutical Approach in Timothy Syndrome
美西律抑制晚钠电流：蒂莫西综合征的一种新的药物治疗方法
  • DOI：
    10.1161/circep.113.000092
  • 发表时间：
    2013-06-01
  • 期刊：
    CIRCULATION-ARRHYTHMIA AND ELECTROPHYSIOLOGY
  • 影响因子：
    8.4
  • 作者：
    Gao, Yuanfeng;Xue, Xiaolin;Yan, Gan-Xin
  • 通讯作者：
    Yan, Gan-Xin
Modulation of the late sodium current by ATX-II and ranolazine affects the reverse use-dependence and proarrhythmic liability of IKr blockade
ATX-II 和雷诺嗪对晚钠电流的调节影响 IKr 阻断的反向使用依赖性和促心律失常倾向
  • DOI：
    10.1111/j.1476-5381.2010.01181.x
  • 发表时间：
    2011-09-01
  • 期刊：
    BRITISH JOURNAL OF PHARMACOLOGY
  • 影响因子：
    7.3
  • 作者：
    Jia, Shaobin;Lian, Jiangfan;Yan, Gan-Xin
  • 通讯作者：
    Yan, Gan-Xin
Contribution of late sodium current (INa-L) to rate adaptation of ventricular repolarization and reverse use-dependence of QT-prolonging agents
晚钠电流 (INa-L) 对心室复极速率适应和逆转 QT 延长药物的使用依赖性的贡献
  • DOI：
    10.1016/j.hrthm.2010.12.026
  • 发表时间：
    2011-05-01
  • 期刊：
    HEART RHYTHM
  • 影响因子：
    5.5
  • 作者：
    Guo, Donglin;Lian, Jianfang;Yan, Gan-Xin
  • 通讯作者：
    Yan, Gan-Xin

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其他文献

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严干新的其他基金

晚Na电流为各型长QT综合征药物治疗共同靶点的机制探讨：从细胞到临床
  • 批准号：
    81370289
  • 批准年份：
    2013
  • 资助金额：
    70.0 万元
  • 项目类别：
    面上项目

相似国自然基金

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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