PI4KIIα对乳腺癌淋巴管新生与转移的调控及其分子机制研究

结题报告
项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    31101021
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    23.0万
  • 负责人：
    李江美
  • 依托单位：
    中国科学院生物物理研究所
  • 学科分类：
    C0702.细胞信号转导
  • 结题年份：
    2014
  • 批准年份：
    2011
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2012-01-01 至2014-12-31

项目摘要

发生癌细胞的淋巴转移是乳腺癌患者死亡的重要原因。我们研究发现磷脂酰肌醇4位激酶PI4KIIα通过调控HER-2活性调控肿瘤诱导血管新生（Li,Oncogene）；文献报道乳腺癌中HER-2活性与淋巴管新生及转移密切相关，那么,PI4KIIα是否也对淋巴管新生和转移具有调控作用？我们初步结果表明在乳腺癌细胞中PI4KIIα显著调控对淋巴管新生和转移起重要作用的EGFR和VEGF-C表达。本课题将在此基础上研究：1.PI4KIIα调控EGFR以及VEGF-C的分子机制和信号通路；2.调控乳腺癌细胞中PI4KIIα对淋巴内皮细胞功能(增殖、迁移、粘附)的影响，；3.利用免疫缺陷鼠肿瘤异源移植模型，确定在内源情况下PI4KIIα对乳腺癌淋巴管新生与转移的作用，包括对淋巴管生成数量、淋巴结转移、肝转移的调控等整体效应。以此发现新的淋巴转移调控分子和调控机制，为乳腺癌治疗提供新的思路。

结项摘要

本项目基于我们的前期发现磷脂酰肌醇4 位激酶PI4KIIα通过调控HER-2 活性调控肿瘤诱导血管新生（Oncogene，2010）及PI4KIIα显著调控对淋巴管新生和转移起重要作用的EGFR 表达,试图论证PI4KIIα能够作为新的淋巴转移调控分子。在本项目支持下通过3年的工作我们取得了以下成果：通过SILAC联合质谱组学鉴定的手段揭示了PI4KIIα通过调控HSP90蛋白表达影响EGFR稳定性，联合抑制PI4KIIα与EGFR有更强的抑制乳腺癌生长的效果（Protein & Cell，2014）; 在进行淋巴转移实验的过程中，受限于PI4KIIα抑制剂的缺乏使实验进程受阻，我们与生物物理所孙飞研究组合作，解析了PI4KIIα的晶体结构，这是目前为止世界上第一个哺乳动物PI4Ks 的三维结构，从中我们鉴定出PI4KIIα的核酸结合口袋，并分析了其与PI3Ks 的不同，同时我们通过计算机分子动力学模拟找到了潜在的PI 结合口袋，为亚型特异抑制剂理性筛选提供基础（Nature Communications, 2014）; 依据上述结构，我们结合虚拟筛选，酶活筛选，细胞效应筛选以及动物抑瘤效果验证等技术手段得到了一个PI4KIIα亚型特异的抑制剂，该抑制剂对PI4KIIα体外酶活的IC50值只有300nM,,并表现出很强的肿瘤生长抑制效果，不管对基础科研还是进一步的临床抗癌药物开发都提供了重要帮助（ Under preparation）。同时我们还通过转基因和CRISPR的手段分别产生了PI4KIIα转基因小鼠和基因敲除小鼠。在后面的几年持续工作中，我们将基于筛选的抑制剂和基因改造小鼠继续深入研究PI4KIIα对乳腺癌淋巴转移和淋巴管新生的影响。

项目成果

期刊论文数量（4）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
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  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2014
  • 期刊：
    Free Radical Research
  • 影响因子：
    3.3
  • 作者：
    李江美
  • 通讯作者：
    李江美
Molecular insights into the membrane-associated phosphatidylinositol 4-kinase II alpha
膜相关磷脂酰肌醇 4-激酶 II α 的分子见解
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2014
  • 期刊：
    Nature Communications
  • 影响因子：
    16.6
  • 作者：
    Yu, Hang;Zhai, Yujia;Gao, Zhen;Liu, Yanxin;Pang, Xiaoyun;Zhang, Lunfeng;Schulten, Klaus;Sun, Fei;Chen, Chang
  • 通讯作者：
    Chen, Chang
Puzzle out the regulation mechanism of PI4KII alpha activity
解开PI4KII α活性的调控机制
  • DOI：
    10.1007/s11427-014-4656-8
  • 发表时间：
    2014
  • 期刊：
    Science China Life Sciences
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Sun Fei;Li JiangMei;Chen Chang
  • 通讯作者：
    Chen Chang
Dual inhibition of EGFR at protein and activity level via combinatorial blocking of PI4KII alpha as anti-tumor strategy
通过组合阻断 PI4KII α 作为抗肿瘤策略，在蛋白质和活性水平上双重抑制 EGFR
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2014
  • 期刊：
    Protein & Cell
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Li, Jiangmei;Zhang, Lunfeng;Gao, Zhen;Kang, Hua;Rong, Guohua;Zhang, Xu;Chen, Chang
  • 通讯作者：
    Chen, Chang

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其他文献

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纳米载体：未来抗氧化治疗的潜在工具阅读更多：http://informahealthcare.com/doi/abs/10.3109/10715762.2014.924625
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2014
  • 期刊：
    Free Radical Research
  • 影响因子：
    3.3
  • 作者：
    杜立波;李江美;陈畅;刘杨
  • 通讯作者：
    刘杨
PI4KⅡα通过调控HIF-1α影响肿瘤诱导的血管新生
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2009
  • 期刊：
    生物物理学报
  • 影响因子：
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  • 作者：
    李江美;陆宇;张锦华;秦志海;陈畅
  • 通讯作者：
    陈畅

其他文献

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李江美的其他基金

以PI4KIIα为靶点抗肿瘤抑制剂的筛选及优化
  • 批准号：
    81472839
  • 批准年份：
    2014
  • 资助金额：
    78.0 万元
  • 项目类别：
    面上项目

相似国自然基金

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AI项目解读示例

课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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