抗结核羟基磷灰石/胶原复合体的靶向释药机制

骨关节结核侵袭性强、破坏重、致残率高。全身用药，因感染局部血循环已被破坏，难以在病灶中形成有效药物浓度，治疗效果差；且抗结核药物肝、肾毒性高，长期全身应用，危害患者健康。"病灶清除+局部喷洒抗菌药物"虽可在病灶内短期实现高药物浓度，但由于缺乏缓释载体，药物流失快，致使病灶内细菌复燃，导致感染复发、手术失败。课题组研究发现：将抗生素与局部药物缓释系统结合，构建稳定载体实现抗菌药物在病灶中长期释放，可防止感染复发，有效提高治愈率。本课题根据结核病的化疗用药原则，拟通过快速成形技术，将多种抗结核药物与降解可控的纳米羟基磷灰石/胶原载体复合，构建"抗结核羟基磷灰石/胶原复合体"，并通过体外、体内实验研究药物与载体间复合作用机制，实现抗结核药物在植入局部长期、联合、分阶段的靶向释放，为应用其治疗骨关节结核提供实验依据。

骨关节结核感染骨质破坏重。外科手术无法清除病灶内细菌，一期植骨修复成为禁忌。为改善骨关节结核的救治效果、减轻患者脏器损害和长期服药痛苦，申请人于2010年在国家自然科学基金青年项目资助下按照任务书的要求和时间节点分别开展了下列研究：（1）研究了利福平（R）、异烟肼（H）、吡嗪酰胺（Z）和链霉素（S）等四种一线抗结核药物对结核菌标准株和临床病例中获得的野生株的抑菌效果，找到最佳的抑菌浓度；（2）通过对天然松质骨、羟基磷灰石（HA）、磷酸三钙（TCP）、磷酸钙骨水泥（CPC）、胶原、壳聚糖、聚乳酸-聚乙醇酸共聚物（PLGA）和六方介孔硅（HMS）等8种药物缓释载体及其混合物的物理结构、理化性质和缓释机制进行研究，找到能够满足梯度、靶向释药需要的缓释载体组合和最佳配比；（3）通过颗粒吸附、材料组装和缓释载体包裹等方法构建出抗结核靶向释药复合体，实现对四种抗结核药物的分阶段、梯度释放；（4）分别对抗结核靶向释药复合体的理化特性、生物相容性、生物力学特性、降解特性、药物缓释特性、抑菌能力、局部和全身药物释放特性等进行深入研究，摸索出最佳的抗菌药物释放规律。本课题的创新性在于通过载体组装和缓释技术以强效杀菌、维持杀菌和抑菌巩固三个阶段梯度、长期释放抗结核药物。由于兼顾早期、联合、适量、规律、全程的结核病化疗原则，复合体可在病灶清除术后有效杀灭残留细菌。研究进展顺利，已按任务书要求完成所有研究内容，同时申请国家专利2项，获国家实用新型专利授权1项，在《Biomaterials》《Journal of Materials Science: Materials in Medicine》《Materials letters》等杂志发表SCI论著6篇和中文论著1篇，培养硕士研究生2名，1名已顺利毕业。本研究的顺利进行和结题，为骨关节结核的治疗提供了安全有效的新策略和新方法。

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