磷酸化和泛素化修饰协同调控ATR依赖的CHK1激活的分子机制

结题报告
项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    31530016
  • 项目类别：
    重点项目
  • 资助金额：
    278.0万
  • 负责人：
    许兴智
  • 依托单位：
    深圳大学
  • 学科分类：
    C0505.蛋白质、多肽与酶生物化学
  • 结题年份：
    2020
  • 批准年份：
    2015
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2016-01-01 至2020-12-31

项目摘要

DNA replication is one of the fundamental cellular processes, and timely and proper response to replication stresses is an essential mechanism of genome stability maintenance. Replication stress quickly activates the ATR-CHK1 kinase cascade, in which ATR-dependent CHK1 activation requires the mediators TIPIN and CLASPIN. However, the molecular mechanism of TIPIN/CLASIN-mediated ATR-dependent CHK1 activation has not been fully elucidated yet. This project will explore how the E3 ubiquitin ligase/deubiquitinase pairs BRCA1/USP11 and PRP19/USP11 modulate the K6-linked polyubiquitination of CLASPIN and K63-linked polyubiquitination of TIPIN, respectively, and how their upstream kinase ATR-mediated phosphorylation of BRCA1/USP11/PRP19/TIPIN coordinates replication stress-induced CHK1 activation. Accomplishment of this project will further understand the molecular pathogenesis of human disease (e.g., cancer and premature ageing) associated with defective response to replication stress and provide potential biomarkers for its diagnosis and treatment.
DNA复制是细胞最基本的生命活动之一，及时、适度的复制胁迫应答是细胞维持基因组稳定性的核心机制之一。复制胁迫快速激活ATR-CHK1激酶级联通路，其中ATR依赖的CHK1的激活需要介质因子TIPIN和CLASPIN的帮助，但是其分子机制尚不清楚。本项目将探讨E3泛素连接酶/去泛素化酶对BRCA1/USP11和PRP19/USP11分别介导的CLASPIN的K6多聚泛素化修饰和TIPIN的K63多聚泛素化修饰以及上游激酶ATR通过对BRCA1/USP11/PRP19/TIPIN的磷酸化修饰如何协同参与调控复制胁迫诱导的CHK1激活。本项目的完成将进一步阐明复制胁迫应答缺陷诱导的基因组不稳定性相关疾病（如癌症和早衰）的发病机制，并为其诊治提供潜在的生物标记物。

结项摘要

DNA复制是细胞最基本的生命活动之一，及时、适度的复制胁迫应答是细胞维持基因组稳定性的核心机制之一。复制胁迫快速激活ATR-CHK1激酶级联通路，其中ATR依赖的CHK1的激活需要介质因子TIPIN和CLASPIN等的帮助。本项目探讨了E3泛素连接酶TRIM21和去泛素化酶USP11通过靶向CLASPIN的发刷修饰而父子那个调控ATR-CHK1激活的分子机制。我们发现1）USP11通过移除CLASPIN的K6链接多泛素化修饰而抑制CLASPIN染色质负载，导致CHK1激活的负调控；在复制胁迫下，ATR介导的USP11磷酸化修饰促进其与CLASPIN的解离，从而有利于CLASPIN在染色质的加载和CHK1的激活；2）TRIM21介导的CLASPIN的K63链接泛素化修饰与CLASPIN的K6链接泛素化修饰相互拮抗，从而抑制其与TIPIN相互作用和随后的染色质加载，同样导致CHK1激活的负调控。此外，我们发现先天性小头畸形最常见的致病基因MCPH5编码ASPM蛋白在DNA复制胁迫时通过介导RAD9和TopBP1在染色质的加载而促进ATR-CHK1的激活，同时通过抑制核酸酶MRE11对复制叉新合成DNA的降解而维持停滞复制叉的稳定性，促进停滞复制叉的重启和基因组稳定性。这些原创性结果集中诠释了复制胁迫诱导ATR-CHK1通路激活的分子调控网络及这些调控网络缺陷诱导基因组不稳定性的机理，为肿瘤诊治提供了潜在的新靶点和新策略。三篇相关的文稿在撰写或投稿中。.在本项目的资助下，以通讯/共同通讯作者在Nucleic Acids Research、eLife、European Journal of Medicinal Chemistry等国际主流期刊发表17篇论文，获得授权发明专利5项；培养博士生2名和硕士生23名；组织基因组稳定性国际会议10次，有效促进我国在基因组稳定性领域研究的发展及其国际影响力。

项目成果

期刊论文数量（15）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（5）
Synthesis and evaluation of chalcone analogues containing a 4-oxoquinazolin-2-yl group as potential anti-tumor agents
含有 4-oxoquinazolin-2-yl 基团的查尔酮类似物作为潜在抗肿瘤剂的合成和评估。
  • DOI：
    10.1016/j.ejmech.2018.11.034
  • 发表时间：
    2019-01-15
  • 期刊：
    EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY
  • 影响因子：
    6.7
  • 作者：
    Han, Xue;Peng, Bin;Xu, Xingzhi
  • 通讯作者：
    Xu, Xingzhi
PLK1 targets CtIP to promote microhomology-mediated end joining.
PLK1 靶向 CtIP 以促进微同源介导的末端连接
  • DOI：
    10.1093/nar/gky810
  • 发表时间：
    2018-11-16
  • 期刊：
    Nucleic acids research
  • 影响因子：
    14.9
  • 作者：
    Wang H;Qiu Z;Liu B;Wu Y;Ren J;Liu Y;Zhao Y;Wang Y;Hao S;Li Z;Peng B;Xu X
  • 通讯作者：
    Xu X
Synthesis and antitumor activity evaluation of quinazoline derivatives bearing piperazine-1-carbodithioate moiety at C4-position.
C4位带有哌嗪-1-二硫代碳酸酯部分的喹唑啉衍生物的合成和抗肿瘤活性评价。
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2016
  • 期刊：
    Bioorg Med Chem Lett
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Ren, Ting-Ting;Gao, Man;Liao, Ji;Xu, Xingzhi
  • 通讯作者：
    Xu, Xingzhi
Cadmium disrupts the DNA damage response by destabilizing RNF168.
镉通过破坏 RNF168 的稳定性来破坏 DNA 损伤反应。
  • DOI：
    10.1016/j.fct.2019.110745
  • 发表时间：
    2019-11
  • 期刊：
    Food and Chemical Toxicology
  • 影响因子：
    4.3
  • 作者：
    Zhang Shuyuan;Hao Shuailin;Qiu Zhiyu;Wang Ya;Zhao Yuqin;Li Youhang;Gao Wen;Wu Yan;Liu Chang;Xu Xingzhi;Wang Hailong
  • 通讯作者：
    Wang Hailong
Chk1 modulates the interaction between myosin phosphatase targeting protein 1 (MYPT1) and protein phosphatase 1cβ (PP1cβ)
Chk1 调节肌球蛋白磷酸酶靶向蛋白 1 (MYPT1) 和蛋白磷酸酶 1c beta (PP1c beta) 之间的相互作用
  • DOI：
    10.1080/15384101.2017.1418235
  • 发表时间：
    2018-01-01
  • 期刊：
    CELL CYCLE
  • 影响因子：
    4.3
  • 作者：
    Hu, Xiaomei;Li, Zhe;Li, Jing
  • 通讯作者：
    Li, Jing

数据更新时间：{{ journalArticles.updateTime }}

{{ item.title }}
{{ item.translation_title }}
  • DOI：
    {{ item.doi || "--"}}
  • 发表时间：
    {{ item.publish_year || "--" }}
  • 期刊：
    {{ item.journal_name }}
  • 影响因子：
    {{ item.factor || "--"}}
  • 作者：
    {{ item.authors }}
  • 通讯作者：
    {{ item.author }}

数据更新时间：{{ journalArticles.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者：
    {{ item.authors }}

数据更新时间：{{ monograph.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者：
    {{ item.authors }}

数据更新时间：{{ sciAawards.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者：
    {{ item.authors }}

数据更新时间：{{ conferencePapers.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者：
    {{ item.authors }}

数据更新时间：{{ patent.updateTime }}

其他文献

其他文献

{{ item.title }}
{{ item.translation_title }}
  • DOI：
    {{ item.doi || "--" }}
  • 发表时间：
    {{ item.publish_year || "--"}}
  • 期刊：
    {{ item.journal_name }}
  • 影响因子：
    {{ item.factor || "--" }}
  • 作者：
    {{ item.authors }}
  • 通讯作者：
    {{ item.author }}
empty
内容获取失败，请点击重试
重试联系客服
title开始分析
查看分析示例
此项目为已结题，我已根据课题信息分析并撰写以下内容，帮您拓宽课题思路：

AI项目思路

AI技术路线图

许兴智的其他基金

真核细胞DNA复制起始及复制叉里的生化反应机制
  • 批准号：
  • 批准年份：
    2020
  • 资助金额：
    580 万元
  • 项目类别：

相似国自然基金

{{ item.name }}
  • 批准号：
    {{ item.ratify_no }}
  • 批准年份：
    {{ item.approval_year }}
  • 资助金额：
    {{ item.support_num }}
  • 项目类别：
    {{ item.project_type }}

相似海外基金

{{ item.name }}
{{ item.translate_name }}
  • 批准号：
    {{ item.ratify_no }}
  • 财政年份：
    {{ item.approval_year }}
  • 资助金额：
    {{ item.support_num }}
  • 项目类别：
    {{ item.project_type }}
{{ showInfoDetail.title }}

作者：{{ showInfoDetail.author }}

知道了

AI项目解读示例

课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
关闭
close
客服二维码