系统性红斑狼疮遗传易感性的流行病学研究

以课题组近年来在多项国家自然科学基金资助下所取得的系统性红斑狼疮（SLE）系列研究成果为理论和技术基础，基于已建立的多中心的SLE临床病例资料收集网络，借助人类基因组数据库和Real time PCR芯片，在SLE患者中筛选免疫信号通路（NFkB信号通路、Ca2+/NF-AT信号通路、MAPK信号通路、JAK/STAT信号通路、PI3-AKT信号通路及Toll-like受体信号通路）上的易感基因。采取家系关联性研究和病例对照研究相结合，利用高通量SNP检测平台对筛选出的易感基因进一步筛选功能性SNPs和标签SNPs，分析其与SLE遗传易感性的关系。在此基础上探讨基因-基因和基因-环境在SLE发生中的交互作用，探索多基因、多因素预测表型及SLE发病风险的统计模型。研究成果有助于深入阐释SLE遗传易感性的内在机制，从而用于筛选SLE高危人群或易感个体，同时补充完善汉族人群SNP和单倍型数据库。

系统性红斑狼疮（Systemic Lupus Erythematosus，SLE）是一种典型的自身免疫性疾病。该病病因及发病机制仍未完全阐明，普遍认为遗传因素在 SLE 的发生过程中起了关键作用。本项目基于已建立的多中心SLE临床病例资料收集网络，借助人类基因组数据库和高通量生物芯片技术，筛选SLE重要免疫信号通路上的易感基因，并探索SLE发病及预后的影响因素。目前，课题组已累计收集2600例SLE患者、2100例对照、350个家系的血标本及相关环境和临床资料，进一步完善了汉族人群SLE遗传资源库。通过候选基因、全基因组关联研究（Genome-Wide Association Study，GWAS）和Meta分析的方法，课题组发现和验证了10余个新的汉族人群SLE易感位点。通过深入研究筛选的易感基因，发现Th17、NFκB和1型干扰素等信号通路基因存在一些潜在的交互效应。同时，课题组利用PCR芯片等技术对SLE患者重要免疫信号通路相关基因表达情况进行了分析，发现SLE患者在Th17等通路上的多个环节存在表达异常。在总结前期研究的基础上，采用多种统计模型（如Loglinear 和Cox 比例风险模型等），对SLE发病和临床预后进行了探索性预测分析，并初步探讨了SLE综合性预防措施。截止目前，该项目共发表相关SCI收录期刊论文40余篇。这些研究成果有助于深入阐释SLE发病的遗传机制，从而为综合性、个体化预防和治疗SLE提供了基础数据。

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