基于AMS平台利用微剂量放射性同位素标记药物在恶性肿瘤患者中进行难溶性抗肿瘤创新药物的绝对生物利用度研究

Absolute bioavailability is an important parameter for characterizing absorption in clinical pharmacokinetic study of oral innovative antitumor drugs. However, when applying for marketing, almost all the innovative antitumor drugs are in lack of human absolute bioavailability results in China, which is mainly because of difficulties in injection dosage form development and related safety and toxicity research for insoluble drugs, as well as ethical issues to conduct clinical trials of antitumor drugs in healthy volunteers. To these technical bottlenecks, liquid chromatography (LC) separation technique will be combined with accelerator mass spectrometry (AMS) detection technique in this project to establish the "LC+AMS" platform for quantitative detection of 14C-parent drug in human plasma, for which it will be conducted a method validation. Based on this platform, it will be designed a clinical study in malignant tumor patients for absolute bioavailability research by trace of microdose 14C-radiolabelled drug. Oral dose of non-radioactive drug will be set according to clinical effective dose, and dose of radioactive drug for intravenous infusion will be optimized to minimal amount based on instrument characteristics. According to this strategy, absolute bioavailability study of TL01, an insoluble innovative antitumor drug, will be conducted in malignant tumor patients by combining "LC+AMS" platform and liquid chromatography tandem mass spectrometry technique. This study design greatly integrates clinical research and analytical chemistry resources, which significantly improves research efficiency and minimizes the radiation hazards of long-life radionuclide. Through this project, it will be established a reliable new method for absolute bioavailability study of innovative antitumor drugs, as well as a more advanced study strategy for the research and development of innovative drug in China.

绝对生物利用度是口服抗肿瘤创新药人体药代动力学研究中表征吸收特征的重要参数。而因难溶药注射剂型及相关安全性、毒性试验研发的困难及抗肿瘤药临床试验难以在健康人中进行等原因，我国抗肿瘤新药上市时大多缺乏人体绝对生物利用度数据。本项目针对该技术瓶颈将液相色谱（LC）分离和加速器质谱（AMS）检测联用，建立并验证定量检测人血浆14C-原药的“LC+AMS”平台。基于该平台，设计在肿瘤患者中开展的微剂量放射性同位素14C示踪的绝对生物利用度试验，口服非放射药量为临床有效剂量，静脉输注放射药量根据仪器特性设计最小剂量。联合“LC+AMS"平台与液相色谱串联质谱技术，在恶性肿瘤患者中研究难溶抗肿瘤创新药TL01绝对生物利用度。本项目整合临床研究和分析化学资源，显著提高研究效率并最小化长寿命核素放射危害，为抗肿瘤创新药人体绝对利用度研究建立了可靠新方法，也为国内创新药临床研发开辟出更先进的研究策略。

放射性示踪技术可为创新药积累利用传统研究手段难以获得的临床药理学数据，在新药临床试验中的应用已日益广泛。为最小化受试者体内放射暴露，减轻放射危害，应最小化放射性示踪临床试验中的放射剂量，微量放射性示踪（microtracer）临床试验应运而生。微量放射性示踪临床试验中多使用14C标记药物，并需要极灵敏的放射分析技术对临床试验生物样本中的微量14C标记药物进行定量。加速器质谱（AMS）是14C标记药物的超灵敏分析技术，适用于各种14C标记药物及各类样品的生物分析。AMS技术在国外已广泛应用于14C标记药物的生物分析，但国内相关应用较少。本研究对AMS样本前处理的石墨化真空系统进行了系统优化，并对AMS技术检测纯溶液及各类生物样本中极微量14C标记药物的定量方法进行了方法学验证，在此基础上搭建了“LC+AMS”技术平台。结果表明，对于纯溶液样本，在0.02-4 pCi/mL的定量范围内，AMS方法具有良好的线性及精密度与准确度；对于血浆、全血、尿液样本，AMS方法同样在0.02-4 pCi/mL的定量范围内具有良好的线性及精密度与准确度；对于粪便样本，AMS方法在10-1000 fCi的定量范围内具有良好的线性及精密度与准确度。本研究建立的基于AMS技术的极微量14C标记药物生物分析方法已成功应用于抗肿瘤创新药的微量放射性示踪药物临床试验中，该试验所使用的放射性剂量为1μCi。进一步地，对样本中14C标记药物定量检测的AMS方法及LSC方法进行了方法学比对，二者差异不超过14.8%，Passing & Bablok回归显示二者对生物样本中放射性药物的定量结果无统计学差异。本课题建立并验证了生物样本中极微量14C标记药物的可靠定量手段，已用于支持1类抗肿瘤创新药的上市申请。需强调，本方法中的AMS检测为14C标记放射性药物的通用定量方法，可直接应用于更多小分子药物的微量放射性示踪药物临床试验。在现有石墨化AMS方法基础上，本课题组正与合作团队共同开发基于Combustion AMS技术的微量14C标记药物的生物样品分析方法，以提高AMS检测速度和通量，促进AMS技术在我国新药研发中的推广。

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