苦味受体介导肠道激素的血糖调控作用

The gastrointestinal (GI) tract is both the site of nutrient digestion and absorption and the largest endocrine organ in the human body. There is growing recognition that GI function is central to the regulation of blood glucose homeostasis in both health and type 2 diabetes (T2DM). It is recently appreciated that the GI tract has the capacity to “taste” intraluminal contents in much the same way as the tongue, via activation of specific taste receptors. Stimulation of the latter has been linked to the secretion of GI hormones, which subsequently modulate GI motility, appetite and postprandial glycaemia. There is emerging evidence suggesting that stimulation of intestinal bitter taste receptors (BTRs) suppresses food intake in healthy humans, and reduces postprandial glycaemic excursions in rodents, associated with enhanced GI hormone secretion and slowing of gastric emptying. Building on these insights, we seek support for a series of studies, employing either human intestinal tissues or subjects with and without T2DM, to (1) evaluate the regional distribution of BTRs along the GI tract and their co-expression with enteroendocrine cells, (2) uncover the mechanisms by which bitter tastants induce GI hormone secretion from human GI tissues, and (3) determine the importance of the region of small intestinal bitter taste signalling to the regulation of GI hormone secretion, gastric emptying and associated responses of postprandial glycaemia and appetite, in both health and T2DM. The outcomes of these independent, but complementary, studies have high potential of establishing intestinal BTRs as a novel therapeutic target for the management of T2DM.

胃肠道作为食物消化吸收的重要场所及人体最大的内分泌器官，对维持代谢平衡至关重要。近年来研究发现，胃肠道黏膜表面存在广泛的味觉受体，可检测胃肠道内容物的味觉信号。激活相关受体可诱导肠道激素分泌，进而调控胃肠道运动、食欲及餐后血糖。基于最新动物研究及申请人前期在人体水平的阳性发现，我们提出以下科学假说：苦味受体在胃肠道具有区域性分布特征，可参与介导肠道激素分泌，调控食欲及餐后血糖。为明确该研究假说，本课题拟利用人体胃肠道黏膜组织，结合临床生理研究（包括健康对照及2型糖尿病患者），（1）分析苦味受体在人体胃肠道不同区域的表达水平及其与肠道内分泌细胞的共表达情况，（2）比较苦味受体介导的信号通路在健康及2型糖尿病状态下对肠道激素分泌的影响，以及（3）明确不同肠道区域苦味受体介导的信号对肠道激素、胃排空、能量摄入及血糖的影响，以期为"基于肠道苦味受体为靶点的2型糖尿病防治新策略"建立临床理论依据。

胃肠道运动及内分泌激素在餐后血糖及能量代谢调控中起着重要作用。明确肠内营养与胃肠道的交互作用及机制有助于优化代谢性疾病的预防及治疗。本项目利用定量PCR技术明确了苦味受体在人体肠道各区域（十二指肠、远端回肠、结肠及直肠）存在丰富的基因表达，且健康人群与2型糖尿病患者十二指肠黏膜中苦味受体表达水平无显著差异；通过免疫组织化学染色方法，观察肠道不同区域苦味受体与GLP-1共表达，发现在健康人群十二指肠组织及末端回肠组织中L细胞表达多种苦味受体亚型。为进一步探索人体肠道不同部位苦味受体信号对肠道激素、能量摄入及血糖的影响，本项目开展了前瞻性临床干预研究，发现在健康志愿者中，单纯予近端及远端小肠灌注苦味受体激动剂苯酸苄铵酰铵（DB）对能量摄入、外周血糖水平、GLP-1分泌无显著影响。该结果考虑可能与DB的干预浓度过低有关，但因缺乏临床安全数据，本研究未能进一步探索高浓度DB临床疗效。在离体组织实验中，本项目进一步探索了肠道苦味受体信号通路是否参与介导肠内胆汁酸的生物学作用，发现苦味受体信号参与了生理性胆汁酸（TCA）介导的促GLP-1分泌作用。在临床水平，胆汁酸在健康及2型糖尿病状态下餐前餐后的变化及与血糖的相关性尚未明确。本项目通过液相色谱-质谱联用技术检测了健康受试者及2型糖尿病患者空腹及口服葡萄糖耐量（OGTT）2小时后胆汁酸及血糖水平，发现与健康受试者相比，2型糖尿病患者有较高的空腹胆汁酸水平，但口服葡萄糖后胆汁酸反应受损；在健康状态下，口服葡萄糖后血糖水平与血清胆汁酸水平负相关。为进一步明确中国2型糖尿病患者的胃肠道生理特点，本项目评估了新诊断的2型糖尿病患者胃排空速率是否存在病理性改变且是否随着血糖水平的改善发生变化，并比较了不同种族2型糖尿病患者胃排空速率的差异及其对餐后血糖的影响。该系列研究发现：（i）新诊断的中国2型糖尿病患者胃排空速率存在病理性加快，并显著影响口服葡萄糖后血糖波动；（ii）胰岛素泵强化治疗可有效抑制患者胃排空速率；（iii）与高加索人相比，汉族2型糖尿病患者胃排空速率更快，且其餐后血糖增量较高。上述研究成果为“基于肠道”（尤其肠道苦味受体信号和胃排空）的中国2型糖尿病防治策略提供了重要的理论依据。

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