Tbx2调控ld-NG2+细胞定向诱导分化为功能性肝细胞的分子机制

结题报告
项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81570573
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    72.0万
  • 负责人：
    白莲花
  • 依托单位：
    中国人民解放军第三军医大学
  • 学科分类：
    H0311.肝保护和人工肝
  • 结题年份：
    2019
  • 批准年份：
    2015
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2016-01-01 至2019-12-31

项目摘要

We had demonstrated that HGF/cMet signaling pathway can regulate a novel adult mouse liver-derived stem cell (ld-NG2+cells) functional hepacyte differentiation. Currently, shown by our preliminary data we found that the transcription factor Tbx2 plays a critical role in hepatic cell differentiation of ld-NG2+cells mediated by HGF/cMet signaling pathway. Inhibition of HGF signaling by HGF and cMet functional blocking monoclonal antibodies, reduction of Tbx2 expression has been observed. Down-regulation of c/EBPγand HNF6/4α were also detected by qRT-PCR. Interestingly, those effects impacted on mature hepatic cell generation of ld-NG2+cells. However, its mechanisms are unclear. Therefore, based on our previous and field studies we propose that functional hepatic cell differentiation of ld-NG2+cells may be through “HGF-Tbx2-c/EBPs-HNF6/4α”axis and Tbx2 may play an important role in regulating this pathway. Clarify this hypothesis will provide a novel mechanism in liver adult stem cell differentiation and a novel seed to liver bioengineering for a cell-based therapy and cure of end-stage liver disease.
申请者既往研究发现ld-NG2+细胞是一群受HGF信号通路调节的新型成体肝源性干细胞，但HGF信号通路如何调控其向成熟肝细胞分化的分子机制不清。我们预实验提示，阻断HGF唯一受体cMet，可下调T型框转录因子2(Tbx2)表达、消弱ld-NG2+细胞向成熟肝细胞分化的能力，提示HGF信号通路通过Tbx2激活其下游协调分子调控其向成熟肝细胞定向分化的可能性。进一步研究提示，该过程伴随有CCAAT/增强子结合蛋白γ（c/EBPγ）及肝细胞核因子（HNF6/4a）表达下降，因此，本项目提出“HGF-Tbx2-c/EBPs-HNF6/4a轴”调控dl-NG2+细胞向功能性肝细胞定向诱导分化的学术假说，拟采用多种分子生物学手段如基因过表达、基因干扰、免疫印记、荧光染色、ChIP等，有望深入阐明ld-NG2+细胞的生物学特性，为终末期肝病的生物工程肝治疗提供候选种子细胞奠定基础。

结项摘要

项目背景：本项目围绕我们新发现的肝脏组织干细胞(ld-NG2细胞)提出的新科学设想展开了全面研究。.主要研究内容：主要从四个轴点铺开研究。（1）深入探讨ld-NG2细胞生物学特性；（2）阐明HGF/cMet信号通路及其下游Tbx2等转录因子诱导ld-NG2细胞向功能肝细胞分化的调控机制；（3）证明ld-NG2细胞作为生物工程肝新型种子细胞的可行性；（4）阐明功能分化与转录因子调控相关性。.重要结果：（1）在生物学特性方面：首次证明了：1）“本土”干细胞（肝源干细胞，ld-NG2细胞）修复“本土”疾病（肝硬化）的能力显著优于非本土来源的骨髓间充质干细胞（BM-MSCs）；2）ld-NG2细胞主要向肝细胞分化，BM-MSCs主要向胆管细胞分化，且诱导机制不同；3）肝硬化向肝癌发展过程中，内源ld-NG2细胞活力与微环境炎性和纤维化程度的相关性。（2）在机制调控方面：在研究HGF/cMet-Tbx2信号通路调控ld-NG2细胞向肝细胞分化过程中意外发现：临时阻断慢性肝硬化肝脏中HGF唯一受体c-Met，可增强供体ld-NG2细胞功能分化。（3）在种子细胞方面：在ld-NG2细胞作为肝生物工程新型种子细胞可行性方面：1）首次证明了ld-NG2细胞在去细胞肝脏支架材料上的成“类肝器官”潜能明显优于学术界较为认可的BM-MSCs；2）首次制备了一种具有天然肝再生生物微环境的支架材料。.关键数据及其科学意义：本研究获得了3个重要关键数据。其一，短时间下调慢性肝硬化肝脏HGF唯一受体c-Met，增强转输供体干细胞向功能肝细胞分化，其科学意义有2点：(A)节省转输细胞数量，提高细胞治疗转输效率，为此(B)启动慢性肝再生(有关节省转输细胞数量级后续将申请发明专利)。其二，为肝生物工程提供了一种新型生物支架材料（研究期间已获国家发明专利），其科学意义是可能会解决肝器官生物工程支架材料优化问题。其三，将会为肝生物工程提供新型种子细胞（已获国家发明专利）。.结论：本研究结果为终末期肝病细胞疗法和肝生物工程提供了新信息。研究期间以通讯作者身份发表SCI论文4篇，研究论文最高影响因子为10.273。出版国际书籍2部，获发明专利3件，培养1名研究生。计划经费全部用完。

项目成果

期刊论文数量（4）
专著数量（2）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（3）
CNS disease diminishes the therapeutic functionality of bone marrow mesenchymal stem cells.
中枢神经系统疾病削弱骨髓间充质干细胞的治疗功能
  • DOI：
    10.1016/j.expneurol.2017.06.013
  • 发表时间：
    2017-09
  • 期刊：
    Experimental neurology
  • 影响因子：
    5.3
  • 作者：
    Sargent A;Bai L;Shano G;Karl M;Garrison E;Ranasinghe L;Planchon SM;Cohen J;Miller RH
  • 通讯作者：
    Miller RH
Survival of endogenous hepatic stem/progenitor cells in liver tissues during liver cirrhosis
肝硬化期间肝组织内源性肝干/祖细胞的存活
  • DOI：
    10.1016/j.lfs.2019.117121
  • 发表时间：
    2020-01-15
  • 期刊：
    LIFE SCIENCES
  • 影响因子：
    6.1
  • 作者：
    Chen, Quanyu;You, Xiaolin;Bai, Lianhua
  • 通讯作者：
    Bai, Lianhua
A novel bioscaffold with naturally-occurring extracellular matrix promotes hepatocyte survival and vessel patency in mouse models of heterologous transplantation
一种具有天然细胞外基质的新型生物支架可促进异源移植小鼠模型中的肝细胞存活和血管通畅
  • DOI：
    10.1016/j.biomaterials.2018.05.026
  • 发表时间：
    2018
  • 期刊：
    Biomaterials
  • 影响因子：
    14
  • 作者：
    Wei Yang;Quanyu Chen;Renpei Xia;Yujun Zhang;Ling Shuai;Jiejuan Lai;Xiaolin You;Yan Jiang;Ping Bie;Leida Zhang;Hongyu Zhang;Lianhua Bai
  • 通讯作者：
    Lianhua Bai
Data on a novel liver bioscaffold (rDLS) generated from regenerative liver with activated extracellular matrix for functional liver regeneration
由再生肝脏产生的新型肝脏生物支架（rDLS）的数据，具有活化的细胞外基质，用于功能性肝脏再生
  • DOI：
    10.1016/j.dib.2018.07.021
  • 发表时间：
    2018-07
  • 期刊：
    Data in Brief
  • 影响因子：
    1.2
  • 作者：
    Wei Yang;Quanyu Chen;Lianhua Bai
  • 通讯作者：
    Lianhua Bai

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口服二乙基亚硝胺诱导建立同系小鼠肝硬化模型
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    白莲花
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  • 发表时间：
    2015
  • 期刊：
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  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    张玉君;陈美玲;白莲花;张雷达
  • 通讯作者：
    张雷达

其他文献

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白莲花的其他基金

新型骨髓间充质干细胞NG2+/BmMSCs亚群向胆管细胞定向分化功能鉴定及其分子调控机制研究
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    面上项目
新型肝源纯化的干细胞群（NG2+/VPLSC）诱导肝纤维化逆转的实验研究及其分子机制探讨
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相似国自然基金

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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