优化的iPS-Olig2阳性前体细胞来源的胶质细胞移植促进脊髓损伤修复的研究

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项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81772449
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    58.0万
  • 负责人：
    邓文斌
  • 依托单位：
    中山大学
  • 学科分类：
    H2001.康复治疗与康复机制
  • 结题年份：
    2021
  • 批准年份：
    2017
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2018-01-01 至2021-12-31

项目摘要

Demyelination and harmful glial microenvironment are the two most important obstacles for repairing spinal cord injury. Most of the human spinal cord injuries are partial injury, implying that improving the glial microenvironment and achieving remyelination will provide an effective and realistic strategy for repairing the injured spinal cord. Olig2 is a key transcription factor in charging of oligodendrocyte differentiation. We found that astrocytes derived from Olig2+ cells have superior neuroprotective effects, indicating that it is able to obtain optimized glial subgroups which have stronger myelinating and neuroprotective effects. In the current project, we will establish a culture system for obtaining Olig2+ cells from induce pluripotent stem cells (iPS) cells, then sort Olig2+Zfp488+ oligodendrocyte progenitor subgroup which have stronger myelinating effect based on our data and literatures, and identify astrocyte subgroup which bear stronger neuroprotective effects using single-cell sequencing and glial cell clony/neuron co-culture. In the end, we will transplant these glial subgroups derived from Olig2+ cells into spinal contusion model, and investigate the effects on remyelination, axon regeneration, neuronal survival and locomotion recovery. This project will provide a novel cell transplantation therapy for spinal cord injury in clinic.
重髓鞘困难和不利的胶质细胞微环境是脊髓损伤难以修复的重要外部原因。人类脊髓损伤大多属于不完全损伤。改善脊髓损伤后的胶质微环境、实现残留纤维重髓鞘化是实现脊髓损伤修复现实而有效的策略。Olig2是决定少突胶质细胞分化的关键转录因子，我们发现Olig2+细胞来源的星形胶质细胞（AS）具有强大的神经元保护作用，提示基于Olig2可获得具有强大成髓鞘能力和神经保护作用的胶质细胞亚群。本项目将建立从诱导性多潜能干细胞到Olig2+细胞，再到少突前体及AS的分化体系；进而根据文献与前期结果分选具有更强成髓鞘能力的Olig2+Zfp488+少突胶质前体亚群;采用AS细胞单克隆/神经元共培养与单细胞测序技术，鉴定具有更强神经支持作用的AS亚群，在脊髓锉伤模型中研究上述Olig2来源胶质细胞亚群移植对重髓鞘化、轴突再生、神经元存活及运动功能恢复的促进作用，以期为临床上脊髓损伤细胞治疗提供新的思路和策略。

结项摘要

少突胶质细胞大量丢失是造成脊髓损伤(SCI)病灶部位脱髓鞘的主要原因。将少突胶质祖细胞 (OPCs) 移植到病变部位是促进 SCI 后髓鞘再生和运动恢复的有效方法。 iPSC 技术提供了在体外获得人类 OPCs 的可能性。然而，OPCs 与人类 iPSCs (hiPSCs) 的分化过程效率低下且耗时。通过慢病毒转染过表达 SOX10 等转录因子可以加速从 hiPSCs 生成 OPCs。实际上，小分子靶向某些关键途径也可能加速分化过程。由大麻素受体（CB1R 和 CB2R）、内源性大麻素和分解代谢酶组成的内源性大麻素信号系统对 OPCs 的存活、分化和成熟至关重要。内源性大麻素和外源性大麻素主要通过在神经干细胞 (NSCs) 和 OPCs 中差异表达的 CB1R/CB2R 发挥作用。在这里，我们报道了 WIN55212-2 (WIN)，一种 CB1/CB2 激动剂，增强了 OPCs 从 hiPSC 衍生的 NSCs 的生成和分化。在机械上，WIN 可以作为平滑 (SMO) 抑制剂或激活 CB1 和 CB2 与 SMO 形成异聚体复合物，从而抑制 Sonichedgehog 通路中的 GLI1。 RNA-Seq 显示少突胶质细胞分化在 WIN 治疗组中受到正向调节。经过约 3 周的分化，我们获得了 > 95% 的细胞表达 OPCs 标志物、PDGFRα、A2B5 和 NG2。此外，WIN诱导的OPCs在体外具有强大的成熟和髓鞘形成能力，对SCI小鼠有更好的治疗效果。总的来说，功能性 OPCs 可以通过用 WIN 激活内源性大麻素信号传导从 hiPSC 衍生的 NSCs 中获得，用于治疗 SCI 等脱髓鞘疾病。目前，本项工作已发表相关研究文章11篇，申请专利7项，培养与毕业硕博生14人。

项目成果

期刊论文数量（11）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（4）
Biomimetic Black Phosphorus Nanosheet-Based Drug Delivery System for Targeted Photothermal-Chemo Cancer Therapy.
用于靶向光热化疗癌症治疗的仿生黑磷纳米片药物输送系统
  • DOI：
    10.3389/fbioe.2021.707208
  • 发表时间：
    2021
  • 期刊：
    Frontiers in bioengineering and biotechnology
  • 影响因子：
    5.7
  • 作者：
    Cao J;Qi J;Lin X;Xiong Y;He F;Deng W;Liu G
  • 通讯作者：
    Liu G
Cell-based high-throughput screening of cationic polymers for efficient DNA and siRNA delivery
基于细胞的阳离子聚合物高通量筛选，用于高效 DNA 和 siRNA 递送
  • DOI：
    10.1016/j.actbio.2020.08.029
  • 发表时间：
    2020
  • 期刊：
    Acta Biomaterialia
  • 影响因子：
    9.7
  • 作者：
    Wu Yihang;Wang Ling;Xiong Yue;Zhou Quanming;Li Linxian;Chen Guanyu;Ping Yulei;Davidson Gary;Levkin Pavel A.;Gao Liqian;Deng Wenbin
  • 通讯作者：
    Deng Wenbin
Polydopamine-Based "Four-in-One" Versatile Nanoplatforms for Targeted Dual Chemo and Photothermal Synergistic Cancer Therapy
基于聚多巴胺的“四合一”多功能纳米平台，用于靶向双化疗和光热协同癌症治疗
  • DOI：
    10.3390/pharmaceutics11100507
  • 发表时间：
    2019-10-01
  • 期刊：
    PHARMACEUTICS
  • 影响因子：
    5.4
  • 作者：
    Liu, Gan;Gao, Nansha;Deng, Wenbin
  • 通讯作者：
    Deng, Wenbin
Recent advance on PTP1B inhibitors and their biomedical applications
PTP1B抑制剂及其生物医学应用的最新进展
  • DOI：
    10.1016/j.ejmech.2020.112376
  • 发表时间：
    2020-08-01
  • 期刊：
    EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY
  • 影响因子：
    6.7
  • 作者：
    Sharma, Bigyan;Xie, Liuxing;Deng, Wenbin
  • 通讯作者：
    Deng, Wenbin
Mesenchymal stem cells transporting black phosphorus-based biocompatible nanospheres: Active trojan horse for enhanced photothermal cancer therapy
运输黑磷生物相容性纳米球的间充质干细胞：增强光热癌症治疗的活性特洛伊木马
  • DOI：
    10.1016/j.cej.2019.123942
  • 发表时间：
    2020-04-01
  • 期刊：
    CHEMICAL ENGINEERING JOURNAL
  • 影响因子：
    15.1
  • 作者：
    Luo, Miaomiao;Zhou, Yun;Mei, Lin
  • 通讯作者：
    Mei, Lin

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  • 通讯作者：
    邓文斌

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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