胃癌细胞gp130信号促进肿瘤相关巨噬细胞分泌galectin-9介导胃癌免疫逃逸的机制研究

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基本信息

  • 批准号：
    81871926
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    54.0万
  • 负责人：
    秦净
  • 依托单位：
    复旦大学
  • 学科分类：
    H1818.肿瘤免疫治疗
  • 结题年份：
    2022
  • 批准年份：
    2018
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2019-01-01 至2022-12-31

项目摘要

Studies have shown that abnormal activation of gp130 in gastric cancer can promote the malignant biological behavior of tumor cells. However, the role of gp130 in tumor immunity remains to be clarified. Project applicant’s preliminary studies have found that gp130 in gastric cancer cells can inhibit CD8+T cell-mediated anti-tumor immune response. Immunosuppressive tumor microenvironment (TME) induced by functional phenotypic transformation of tumor infiltrating immune cells plays a key role in immune evasion (OncoImmunology 2018; J Gastroenterol Hepatol 2018; Gastric Cancer 2015). Further studies have found that gp130 signal in gastric cancer cells mediates immune evasion via the secretion of CCL2, thus recruiting and promoting the functional phenotypic transformation of tumor-associated macrophages (TAMs). On the basis of our preliminary research, the current project proposal is designed to clarify the molecular mechanism and the clinical significance of gp130/CCL2/TAMs/galectin-9 signaling pathway, so as to establish a model based on the signaling pathway that participates in immune evasion for molecular regulation and therapeutic intervention in gastric cancer. The expected results will lay the theoretical foundation for novel discoveries in potential therapeutic targets and immunotherapies in gastric cancer.
已有研究表明促炎信号gp130在胃癌中异常活化可以促进肿瘤细胞恶性生物学行为，然而其在肿瘤免疫中所发挥的作用仍有待明确。项目申请人前期研究发现，胃癌细胞gp130信号可以抑制CD8+T细胞所介导的抗肿瘤免疫反应。肿瘤浸润免疫细胞功能表型转化诱导的免疫抑制性肿瘤微环境在其中发挥关键作用（OncoImmunology 2018；J Gastroenterol Hepatol 2018；Gastric Cancer 2015）。进一步研究发现胃癌细胞gp130信号通过分泌CCL2招募并促进肿瘤相关巨噬细胞表型转化，介导免疫逃逸。本申请项目拟在前期发现基础上，阐明胃癌细胞gp130信号促进CCL2分泌，招募并活化肿瘤相关巨噬细胞分泌galectin-9，介导胃癌免疫逃逸的细胞和分子机制，建立胃癌细胞gp130信号诱导免疫逃逸的分子调控和干预模型，为研究个体化靶向治疗药物及免疫疗法奠定基础。

结项摘要

肿瘤相关巨噬细胞TAM是肿瘤微环境中含量最为丰富的免疫细胞，通过促进血管新生、抑制免疫反应、调控侵袭和转移等机制促进肿瘤的进展。TAM是一群高度异质性的细胞群体，在体内TAM的功能表型转化是连续且动态的过程，因此传统的M1/M2极化分型理论不能准确描绘TAM在人体中复杂的功能状态。在本研究中，我们发现胃癌细胞gp130信号的活化可以上调CCL2的分泌，从而促进DC-SIGN+TAM分泌IL-10抑制CD4+T细胞中IL-17的分泌。在胃癌中，IL-17可以通过抑制M2型TAM分化、促进NK细胞及CD8+T细胞增殖活化并分泌IFN-γ及穿孔素等效应因子重激活抗肿瘤免疫反应（Annals of Oncology，2019）。在后续研究中，我们发现TAM在CCL2的刺激下同时也表达大量的LAP。LAP是一种免疫调节蛋白，对TGF-β的释放和活化起着关键作用。我们发现胃癌微环境中LAP的异常活化可以刺激TGF-β的释放，进而改变CD8+T细胞的功能表型，使得原本发挥抗肿瘤作用的CD8+T细胞呈现出功能耗竭的状态，表达更高水平的免疫检查点分子PD-1而同时减少效应因子的分泌，抑制CD8+T细胞对肿瘤细胞的免疫杀伤作用，从而促进胃癌免疫逃逸，导致患者不良预后以及对辅助化疗药物氟尿嘧啶的治疗抵抗。该研究提示LAP可作为潜在的胃癌免疫治疗靶点，具有一定的转化医学价值（Annals of Surgery，2022；British Journal of Cancer，2022）。综上所述，以上研究成果对于认识肿瘤免疫调控的细胞与分子机制具有重要意义，同时也为肿瘤免疫治疗提供了新的靶点，具有一定的临床转化应用前景。

项目成果

期刊论文数量（3）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Intratumoral IL17-producing cells infiltration correlate with antitumor immune contexture and improved response to adjuvant chemotherapy in gastric cancer
瘤内产生 IL17 的细胞浸润与抗肿瘤免疫环境相关，并改善胃癌辅助化疗的反应
  • DOI：
    10.1093/annonc/mdy505
  • 发表时间：
    2019-02-01
  • 期刊：
    ANNALS OF ONCOLOGY
  • 影响因子：
    50.5
  • 作者：
    Wang, J. T.;Li, H.;Xu, J. J.
  • 通讯作者：
    Xu, J. J.
Intratumoral PD-1(+)CD8(+) T cells associate poor clinical outcomes and adjuvant chemotherapeutic benefit in gastric cancer.
瘤内 PD-1 CD8 T 细胞与胃癌不良临床结果和辅助化疗益处相关
  • DOI：
    10.1038/s41416-022-01939-8
  • 发表时间：
    2022-11
  • 期刊：
    BRITISH JOURNAL OF CANCER
  • 影响因子：
    8.8
  • 作者：
    Yu, Kuan;Gu, Yun;Zhang, Puran;Fang, Hanji;Cao, Yifan;Wang, Jieti;Lin, Chao;Liu, Hao;Zhang, Heng;He, Hongyong;Li, Ruochen;Qin, Jing;Li, He;Xu, Jiejie
  • 通讯作者：
    Xu, Jiejie
Latency-associated Peptide Identifies Immunoevasive Subtype Gastric Cancer With Poor Prognosis and Inferior Chemotherapeutic Responsiveness
潜伏相关肽可识别预后不良且化疗反应性较差的免疫逃避亚型胃癌
  • DOI：
    10.1097/sla.0000000000003833
  • 发表时间：
    2022-01-01
  • 期刊：
    ANNALS OF SURGERY
  • 影响因子：
    9
  • 作者：
    Cao, Yifan;He, Hongyong;Xu, Jiejie
  • 通讯作者：
    Xu, Jiejie

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  • 通讯作者：
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VISTA阳性肿瘤相关巨噬细胞调控CCR8阳性Treg细胞亚群分化促进胃癌免疫逃逸的作用与机制研究
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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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