自噬在逆转心肌肥厚中的作用

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基本信息

  • 批准号：
    81200173
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    23.0万
  • 负责人：
    马跃东
  • 依托单位：
    中山大学
  • 学科分类：
    H0209.心力衰竭
  • 结题年份：
    2015
  • 批准年份：
    2012
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2013-01-01 至2015-12-31

项目摘要

Ubiquitin-proteasome system(UPS) and/or autophagy, the FOXO transcription factor downstream regulators, is a general pathway of tissue protein degradation. In our previous studies, we found that UPS activation promoted the progression of cardiac hypertrophy and heart failure rather than reversed it. In the preliminary experiments, we found that angiotensin-converting enzyme inhibitor(ACEI, Captopril) reversed cardiac hypertrophy accompanied with up-regulated expressions of FOXO transcription factors and increased autophagy. Basing on these preliminary observations, we hypothesized that ACEI reverses cardiac hypertrophy by activating autophagy, not UPS. The role of autophagy in the reversal of cardiac hypertrophy via blocking renin-angiotensin system(RAS) is still unknown. In the present application we will investigate the effects and potential mechanisms of RAS blocking on the autophagy during different stages of cardiac hypertrophy in the mouse cardiac hypertrophy models induced by transverse aortic constriction (TAC). In addition, we will also investigate the molecular mechanisms underlying autophagy in the reversal of cardiac hypertrophy via using RAS blockers or silencing autophagy related genes with adenovirus transfection in a primary myocardial cell culture setting. The proposal is of translational significance and the anticipated results may provide novel targets for therapeutic reversal of cardiac hypertrophy.
泛素蛋白酶系统(UPS)和/或自噬是机体内所有组织蛋白降解的共同途径，FOXO转录因子是这两大蛋白降解系统的上游调节分子。我们前期研究发现UPS激活不仅不能逆转心肌肥厚，反而会促进心肌肥厚和心衰的进展。且在预实验中我们发现血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂(卡托普利)，具有逆转心肌肥厚的作用，同时可激活FOXO转录因子和上调自噬水平。因此我们推测ACE抑制剂逆转心肌肥厚很可能是通过激活自噬而非激活UPS实现的，目前这方面的研究尚未见报道。本研究拟在细胞模型中通过腺病毒转染等技术，上调或沉默自噬相关基因，明确自噬在肾素-血管紧张素系统(RAS)阻断剂逆转心肌肥厚中的作用，进而在动物模型中观察在心肌肥厚不同阶段使用RAS阻断剂对自噬水平调控的时效特征和量效特征，以明确自噬在心肌肥厚不同阶段的效应和机制，阐明自噬是否为心肌肥厚逆转的核心机制，为临床实现心肌肥厚的逆转治疗提供新的药物靶点。

结项摘要

蛋白质合成和降解失衡是调控心肌肥厚的主要机制之一。自噬作为一重要的蛋白降解生物过程，对心肌肥厚具有重要调控作用。我们利用主动脉缩窄术构建小鼠心肌肥厚模型，发现在心肌肥厚过程中自噬水平显著下降。在动物模型中，我们发现RAS抑制剂可以通过上调FOXO1从而激活自噬，最终逆转心肌肥厚。在心肌细胞中，我们发现苯肾上腺素诱导心肌细胞肥厚过程中 ，自噬水平亦呈下降趋势，而腺病毒转染过表达FOXO1可增加自噬水平，并显著逆转心肌细胞肥厚。通过小干扰RNA转染对自噬相关基因Atg7进行敲除进而阻断自噬后，我们发现心肌细胞肥大更明显，而FOXO1过表达对心肌肥厚的逆转作用也被阻断。因此，我们从动物及细胞水平阐明了RAS抑制剂通过对FOXO1的促进作用激活自噬从而逆转心肌肥厚，为心肌肥厚的临床治疗提供新靶点和理论依据

项目成果

期刊论文数量（6）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Catheter Ablation of Right-Sided Accessory Pathways in Adults Using the Three-Dimensional Mapping System: A Randomized Comparison to the Conventional Approach.
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  • DOI：
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  • 发表时间：
    2015
  • 期刊：
    PloS one
  • 影响因子：
    3.7
  • 作者：
    Ma Y;Qiu J;Yang Y;Tang A
  • 通讯作者：
    Tang A
AMPK inhibits cardiac hypertrophy by promoting autophagy via mTORC1
AMPK 通过 mTORC1 促进自噬抑制心脏肥大
  • DOI：
    10.1016/j.abb.2014.06.023
  • 发表时间：
    2014-09-15
  • 期刊：
    ARCHIVES OF BIOCHEMISTRY AND BIOPHYSICS
  • 影响因子：
    3.9
  • 作者：
    Li, Yanh;Chen, Cong;Dong, Yug
  • 通讯作者：
    Dong, Yug
AVE 3085, a novel endothelial nitric oxide synthase enhancer, attenuates cardiac remodeling in mice through the Smad signaling pathway
AVE 3085 是一种新型内皮一氧化氮合酶增强剂，通过 Smad 信号通路减弱小鼠心脏重塑
  • DOI：
    10.1016/j.abb.2015.02.020
  • 发表时间：
    2015-03-15
  • 期刊：
    ARCHIVES OF BIOCHEMISTRY AND BIOPHYSICS
  • 影响因子：
    3.9
  • 作者：
    Chen, Yili;Chen, Cong;Dong, Yugang
  • 通讯作者：
    Dong, Yugang
AVE 0991 attenuates cardiac hypertrophy through reducing oxidative stress
AVE 0991 通过减少氧化应激减轻心脏肥大
  • DOI：
    10.1016/j.bbrc.2015.09.050
  • 发表时间：
    2016-06-10
  • 期刊：
    BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS
  • 影响因子：
    3.1
  • 作者：
    Ma, Yuedong;Huang, Huiling;Chen, Yili
  • 通讯作者：
    Chen, Yili

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  • 通讯作者：
    马跃东

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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