基于人工智能技术的高效口服递药载体的形状设计及其提高药物吸收机制的研究

Nanocarrier, a promising system for oral drug delivery, has shown great potentials to improve the oral bioavailability of water insoluble drugs. Even though much research has shown that the particle size, surface charge and modification can affect the delivery efficacy, little is known on how the shape of nanocarriers influences their oral delivery. Inspired by the fact that gastrointestinal bacteria has different shapes, such as sphere, rod and hammer shape, we aim to conduct artificial intelligence (AI) based shape design for efficiently overcoming the multiple absorption barriers. Mesoporous silica nanoparticles with sphere, rod and disc shapes will be synthesized. The penetration capacity and drug absorption efficiency of different shaped nanoparticles will be evaluated by multiple particle tracking, cellular uptake and animal studies. The super resolution microscopy and molecular simulation will be adopted to reveal the microcosmic mechanisms. AI will then be adopted to design the advantage shape, which could be fabricated using NanoAssemblr technologies. The mode combining the AI and experimental technologies will help us easily design the advantage shape for oral delivery, reveal the mechanisms affect mucus penetration and cellular uptake, and further provide guidelines for the shape design of drug delivery systems.

纳米粒作为口服递药载体在解决难溶性药物的口服生物利用度方面显现了良好的效果和前景，但前期研究主要集中于粒子尺度、表面电荷和修饰等因素对于递药效率的影响。启发于胃肠道细菌具有不同形状（如球状、棒状、链球状）的特点，本课题针对胃肠道多重吸收屏障，首先以球状、棒状和盘状纳米粒为模型，使用多粒子追踪等技术评价不同形状纳米粒的黏液穿透和细胞摄取效率，同时在整体动物水平考察不同形状纳米粒的口服吸收效率。然后，使用超分辨率显微镜等技术，考察不同形状纳米粒在黏液屏障和细胞屏障中的微观运动机制。随后，利用人工智能技术模拟不同形状纳米粒在黏液和细胞中的运动能力，迭代设计出优势形状。采用NanoAssemblr微流控技术制备具有优势形状的纳米粒，并用实验验证其递送效率。实验和人工智能技术相结合的方式，设计递药载体的形状，并从微观动力学角度探究纳米粒形状对于递药效率产生影响的机理，从而为后续纳米粒设计提供指导。

胃肠道内复杂的生理屏障严重阻碍了药物载体的转运和递送效率，已有大量文献对载体尺度、表面电位和表面修饰等因素对其递药效率的影响进行了深入探究，但形状这一物理属性对载体克服口服多重屏障的影响却缺乏深入研究。.本项目首先考察了不同形状（球、盘、棒）介孔硅纳米粒克服胃肠道生理屏障的能力及微观机制，结果显示棒状纳米载体具有最优的克服黏液和细胞双重屏障的能力，同时也发现了其在黏液中独特的“旋转-跳跃”运动方式以及小窝蛋白介导的入胞方式。基于此，结合人工智能通过在载体表面修饰双构象的PEG对棒状纳米粒进行了优化改良，构建了仿生棒状细菌型药物载体（GMNP），凭借着其优势形状和表面各向异性，GMNP在体内可高效克服胃肠道生理屏障，并显著提高了沙奎那韦的口服生物利用度。最后，为了将形状效应应用到生物相容性更好的有机材料中，我们理性化地设计了可形变的脂质体递药系统，其在黏液中可发生“类棒状”形变，口服给药后大鼠体内胰岛素的相对生物利用度可达到13.7%。.本项目揭示了不同形状纳米粒在口服递药过程中的生物学效应和差异，同时阐明了不同形状纳米粒克服黏液和细胞屏障的机制。此外，结合人工智能，对口服纳米粒形状进行优化改良，设计了高效口服递送的仿生型和可形变型纳米粒。该项目的实施可为高效递药口服纳米粒的理性设计提供一定的理论指导。

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