Th17/Treg失衡在儿童原发性肾病综合征足细胞损伤中的分子机制

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81070563
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    35.0万
  • 负责人：
    李秋
  • 依托单位：
    重庆医科大学
  • 学科分类：
    H0503.原发性肾脏疾病
  • 结题年份：
    2013
  • 批准年份：
    2010
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2011-01-01 至2013-12-31

项目摘要

原发性肾病综合征（PNS）是引起我国儿童慢性肾功能衰竭的重要原发疾病，给患者及家庭、社会带来极大的身心及经济负担。既往的T细胞功能紊乱即Th1/Th2失衡理论不能诠释PNS的发病机理。本课题组前期研究发现PNS患儿外周血单个核细胞中Th17细胞比例增高、Treg细胞比例降低、IL-17mRNA的表达增加，并且首次发现IL-17促进小鼠足细胞株凋亡，推测Th17与Treg失衡及Th17-IL-17效应异常放大是导致肾小球足细胞凋亡损伤、产生大量蛋白尿的重要机制。因此本项目拟采用小鼠肾脏足细胞株进行体外实验、阿霉素肾病小鼠进行体内实验,从细胞免疫-Th17/Treg-IL-17-足细胞凋亡、损伤-蛋白尿途径，以新的视角阐明儿童PNS的部分发病机制，为干预PNS的足细胞病变并防止早期肾小球硬化、改善预后寻找新的治疗途径。

结项摘要

原发性肾病综合征（PNS）是儿童时期最常见的慢性肾脏疾病,也是引起我国儿童慢性肾功能衰竭的主要原发疾病，目前儿童PNS的病因及发病机制尚不清楚。虽然糖皮质激素和免疫抑制剂可使部分患儿缓解，但副作用大且复发率高，最终可能发展成为肾小球硬化。因此，进一步探索儿童PNS的病因及发病机制，为寻找高效、安全的治疗手段提供理论依据具有十分重要的社会和经济意义。.本研究首先进行临床研究，发现PNS患儿外周血PBMC中存在Th17/Treg细胞平衡失调，随着PNS肾脏病理损伤程度的增加，肾组织局部IL-17的表达逐渐增加（FSGS＞MsPGN＞MCNS）,提示Th17—IL-17异常可能与临床表现、对激素的敏感性及预后有关；随后我们建立了阿霉素肾病大鼠模型，该模型具有肾病综合征的血生化、蛋白尿的特点，初期病理改变为微小病变，后期为局灶节段硬化，随着时间的延长，阿霉素肾病大鼠肾脏组织中IL-17、IL-1β的表达均逐渐增加，与肾小球硬化指数相关。在细胞水平，我们发现IL-17刺激后，足细胞阴离子蛋白Podocalyxin的表达减少，而Fas、FasL、caspases8、caspases3表达均增加，提示IL-17可引起足细胞电荷屏障异常，凋亡增加，最终引起蛋白尿。. 我们得出以下结论：1、Th17/Treg细胞平衡失调是儿童PNS的重要发病机制，更新了人们对原发性肾病综合征的认识；2、Th17细胞的重要细胞因子IL-17的异常产生是决定儿童PNS足细胞凋亡、数量减少，肾小球电荷屏障异常的关键因素；3、为寻找防治足细胞损伤、肾小球硬化，改善预后，寻找新的治疗途径奠定了理论基础。

项目成果

期刊论文数量（4）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Inflammatory stress exacerbates lipid-mediated renal injury in ApoE/CD36/SRA triple knockout mice
炎症应激加剧 ApoE/CD36/SRA 三重敲除小鼠中脂质介导的肾损伤
  • DOI：
    10.1152/ajprenal.00341.2010
  • 发表时间：
    2011-10-01
  • 期刊：
    AMERICAN JOURNAL OF PHYSIOLOGY-RENAL PHYSIOLOGY
  • 影响因子：
    4.2
  • 作者：
    Xu, Zhen E.;Chen, Yaxi;Ruan, Xiong Z.
  • 通讯作者：
    Ruan, Xiong Z.
The Effects of Inflammation on Lipid Accumulation in the Kidneys of Children with Primary Nephrotic Syndrome
炎症对原发性肾病综合征患儿肾脏脂质蓄积的影响
  • DOI：
    10.1007/s10753-010-9274-4
  • 发表时间：
    2011-12
  • 期刊：
    Inflammation
  • 影响因子：
    5.1
  • 作者：
    Zhang, Gaofu;Li, Qiu;Wang, Li;Chen, Yaxi;Zhang, Wei;Yang, Haiping
  • 通讯作者：
    Yang, Haiping
~小鼠IL-17和IL-17shRNA表达质粒的构建及功能鉴定
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2013
  • 期刊：
    中国生物制品学杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    李秋
  • 通讯作者：
    李秋

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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