miR-155诱导AT1R/B2R异源二聚体致子痫前期发病的通路机制研究

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81571463
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    57.0万
  • 负责人：
    郑明明
  • 依托单位：
    南京大学
  • 学科分类：
    H0417.妊娠相关性疾病
  • 结题年份：
    2019
  • 批准年份：
    2015
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2016-01-01 至2019-12-31

项目摘要

Immuno-inflammatory response plays an important role in the pathogenesis and organ damage of preeclampsia.It has been proven that increased B2-receptor can lead to the form of AT1-B2-receptor heterodimer and the increased AT1-B2-receptor heterodimer mediates an increased angiotensin II sensitivity in preeclampsia. At the same time miRNA-155, induced by LPS, can promote the development of inflammation through inhibiting SHIP-1, then induce the transcription of B2R.Our preliminary study found that an ultra-low-dose LPS injection protocal in early pregnant rats could induce an animal model of preeclampsia with miRNA-155 upregulation in placenta. When miRNA-155 was competitively inhibited by the "sponge" of anti-miRNA-155,the symptom of preeclampsia disappeared. So the hypothesis of our research is that miRNA-155, induced by LPS, can induce the form of AT1-B2-receptor heterodimer,which activate angiotensin-II-mediated signaling persistently and lead to preeclampsia. This study will use pathologic, immunologic, and molecular biologic technologies, using in vivo and in vitro models, in order to explore one main pathogenesy of preeclampsia, that miRNA-155 activates RAS system through mediating immuno-inflammatory system, which can provide new insight into therapeutics target point of preeclampsia.
子痫前期(PE)是我国孕产妇死亡第二原因，但发病机制不清。PE胎盘形成及母体PE样病理变化与发病机制研究关联密切。免疫炎症过度激活是PE胎盘形成重要机制，我们发现PE患者及免疫炎症过度激活的大鼠PE模型中微小RNA-155(miR-155)高表达，当竞争抑制miR-155后大鼠PE样症状消失。已有研究证明miR-155靶向作用于SHIP-1可上调缓激肽受体(B2R)表达；另外B2R高表达促异源二聚体B2R/AT1R形成，致血管紧张素II敏感性增加是母体PE样病理变化重要基础。由此提示miR-155是关联PE胎盘形成及PE样病理变化的关键因子。本研究围绕PE临床标本、动物模型及体外实验，通过免疫共沉淀、Western Blotting、qRT-PCR等研究miR-155介导SHIP-1/异源二聚体B2R/AT1R通路，阐明其为PE重要发病分子机制，为药物治疗提供新靶点，为临床防治提供新支撑。

结项摘要

（1）我们在前期验证miR-155与相关基因存在密切关联的基础上，设计miR-155高表达和低表达HTR-8细胞模型，发现miR-155高表达后，B2R表达显著减少，反之亦然。然而miR-155高表达和低表达后SHIP-1、TNF-a及AT1R无明显变化。同时我们还利用双荧光素酶报告基因实验进一步证实miR-155对B2R 3’UTR的负向调节作用。.（2）本课题组通过IP(免疫共沉淀)实验验证B2R/AT1R异源二聚体的存在，然而miR-155高表达后，B2R/AT1R表达不稳定。同期德国学者在cell杂志上发表了PE患者的二聚体表达异常及药物干预的研究与拟定研究计划高度重合，根据我们研究实际情况和文献检索结果，我们将研究重心调整至B2R及相关分子对胎盘的影响上。.（3）通过对临床样本的研究，发现B2R主要在合体滋养细胞和绒毛外滋养细胞中表达，且早发型重度子痫前期（sPE）患者胎盘组织中B2R的表达明显低于孕龄相当的非感染性早产（nPTB）患者。.（4）通过体外细胞实验，证实高表达B2R提高滋养细胞存活率、抑制其凋亡，且可促进G0/G1期细胞向S期过渡，促进了细胞的增殖活性。B2R分别通过CCND-1和VEGF-A促进滋养细胞增殖和迁移、侵袭及成环；通过PI3K/AKT信号通路促进PLGF表达和分泌，并促进HUVECs的血管形成功能。.（5）我们利用syncytin启动子介导的miR-155高表达质粒构建了胎盘特异性高表达 miR-155的小鼠模型。无论父源性或母源性胎盘高表达miR-155均导致孕鼠出现高血压、肾脏损伤、胎儿生长受限等PE症状。胎盘转录组芯片分析提示B2R显著降低，目前正基于该模型从动物实验角度进一步验证前期细胞水平相关通路的影响及对通路中分子靶位点干预后PE症状的改变。.本研究阐明了miR-155调控缓激肽受体2低表达作为子痫前期胎盘形成障碍的重要作用机制，为子痫前期防治提供新支撑。

项目成果

期刊论文数量（4）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（3）
专利数量（1）
Contribution of the Fetal Cardiac Axis and V-Sign Angle in First-Trimester Screening for Major Cardiac Defects
胎儿心轴和 V 字角在妊娠早期筛查主要心脏缺陷中的作用
  • DOI：
    10.1002/jum.14796
  • 发表时间：
    2019-05-01
  • 期刊：
    JOURNAL OF ULTRASOUND IN MEDICINE
  • 影响因子：
    2.3
  • 作者：
    Zheng, Ming M.;Tang, Hui R.;Hu, Ya L.
  • 通讯作者：
    Hu, Ya L.
缓激肽B 2受体对人绒毛外滋养细胞生长及生物学功能的影响及可能机制
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2018
  • 期刊：
    中华围产医学杂
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    彭艳芳;郑明明;赵光锋;刘丹;丁海林;王志尹;雷祎;胡娅莉
  • 通讯作者：
    胡娅莉
Pravastatin alleviates lipopolysaccharide-induced placental TLR4 over-activation and promotes uterine arteriole remodeling without impairing rat fetal development.
普伐他汀减轻脂多糖诱导的胎盘 TLR4 过度激活并促进子宫小动脉重塑而不损害大鼠胎儿发育
  • DOI：
    10.7555/jbr.32.20180039
  • 发表时间：
    2018-07-23
  • 期刊：
    Journal of biomedical research
  • 影响因子：
    2.3
  • 作者：
    Yang MY;Diao ZY;Wang ZY;Yan GJ;Zhao GF;Zheng MM;Dai AY;Dai YM;Hu YL
  • 通讯作者：
    Hu YL
妊娠早期胎儿颈部透明层厚度与胎儿预后的前瞻性队列研究
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2020
  • 期刊：
    中华妇产科杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    唐慧荣;郑明明
  • 通讯作者：
    郑明明

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    易伟建;郑明明
  • 通讯作者：
    郑明明
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    2019
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  • 影响因子：
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  • 作者：
    郑明明;林志毅
  • 通讯作者：
    林志毅

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
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          J --> K[研究结论与未来方向]
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