mTOR介导的脂质合成和脂质自噬在炎症促进肝脏脂质沉积中的作用研究

Hepatic lipid deposition is closely associated with metabolic diseases such as type 2 diabetes, however, the mechanism of hepatic lipid deposition has not yet been fully clarified. Previous studies revealed that increased lipogenesis or reduced lipophagy could induce hepatic lipid deposition. Besides, mTOR as a pivotal regulator in lipid metabolism as well as autophagy has been demonstrated before. Our previous work has proved that the chronic low-grade inflammation could induce hepatic lipid deposition; furthermore, our recent studies found that inflammation not only activated mTOR in liver/hepatocyte, but also caused up-regulated expression of SREBP1, a key regulator of fatty acid synthesis, and down-regulated expression of Atg5, a lipophagy regulator. Therefore, we put forward the hypothesis that mTOR is a pivotal point for inflammation induced hepatic lipid deposition; via activation of mTOR in the liver, inflammation enhances lipogenesis and inhibits lipophagy, which finally promotes hepatic lipid deposition. We intend to study the role of mTOR, as well as lipogenesis and lipophagy in hepatic lipid deposition triggered by inflammation via the mTOR overexpressed /knockdown models in vivo and in vitro.

肝脏脂质沉积与2型糖尿病等代谢性疾病关系密切，但目前其发生机制尚未完全阐明。既往研究提示肝细胞脂质合成增加和脂质自噬减少均可导致肝脏脂质沉积，而mTOR既是促进脂质合成的中心环节，也是负调控细胞自噬的关键点。我们前期已报道慢性低度炎症促进肝脏脂质沉积，近期工作中还发现：炎症可激活肝脏/肝细胞mTOR，同时脂质合成的关键分子SREBP1表达增加，脂质自噬的关键分子Atg5、LC3表达下调。我们由此提出假设：mTOR是炎症促进肝脏脂质沉积的关键调控点；炎症通过激活肝脏mTOR，一方面促进肝细胞脂质合成，另一方面抑制肝细胞脂质自噬，最终导致肝脏脂质沉积。我们拟在体内和体外构建mTOR的高/低表达模型，联合炎症干预，揭示mTOR是否为炎症导致的肝脏脂质沉积的关键环节及mTOR介导的脂质合成和脂质自噬在这一病理现象中的作用。

mTOR既是促进脂质合成的中心环节，也是负调控细胞自噬的关键点，其调控的脂质合成和脂质自噬是否参与了肝脏组织脂质沉积相关病理过程尚未见报道。越来越多的研究表明，肝脏的慢性炎症与环境污染物及肝脏免疫细胞密切相关。.双酚A( Bisphenol A，BPA)作为环境内分泌干扰物的代表性物质，能够诱发肝脏组织脂质沉积，但其机制尚未阐述清楚。本研究旨在探讨BPA在mTOR介导的脂质合成和脂质自噬在肝脏脂质沉积中所发挥的作用。课题组首先在细胞模型及动物模型中均证实了BPA可以促进肝脏脂质沉积增加的同时使肝脏细胞自噬相关蛋白LC3含量增加、Atg5蛋白表达减少；其次我们对mTOR相关的自噬通路在BPA介导的脂质沉积过程中的作用进行了深入探讨，发现抑制mTOR的活性后，肝脏细胞中LC3表达下调且BPA导致的肝细胞脂质沉积显著降低（SCI文章已发表）；我们的研究还证实了BPA干预HepG2细胞后Gathepsin L蛋白表达量显著下调，BPA可导致肝脏细胞溶酶体功能紊乱。通过以上研究我们得出结论：BPA对于肝脏自噬具有双向抑制的作用，BPA既抑制了自噬的启动又抑制了自噬小体的降解，从而引发自噬流的紊乱，进而参与了肝脏脂质沉积。.枯否细胞（Kupffer cells ，KCs）是肝脏中重要的固有免疫细胞，其M1型极化（M1 phenotype ，M1KCs）后可以分泌大量促炎因子，进而在炎症导致的肝脏脂质沉积中发挥着重要作用。BPA是否参与了KCs细胞的M1型极化从而导致肝脏脂质沉积尚未见文献报道。我们的实验发现BPA干预的小鼠肝脏脂质沉积与肝脏M1KCs数量显著增多。BPA干预可造成CD1小鼠KCs分泌炎症因子增加，且使用BPA诱导的KCs上清液干预HepG2后，HepG2细胞中甘油三酯含量增加。其次课题组还发现雌激素受体拮抗剂ICI可以抑制BPA诱导的枯否细胞M1型极化，雌激素受体可能参与了BPA导致的肝脏脂质沉积。.本课题组以mTOR为切入点，将BPA作为致炎物质，首先研究了BPA导致的自噬流紊乱在肝脏脂质沉积中发挥的作用；另一方面，考虑到枯否细胞是肝脏慢性炎症的重要参与者，我们还探讨了BPA对肝脏枯否细胞的M1型极化导致的脂质沉积的影响，为非酒精性脂肪肝的预防和治疗提供了新的思路。

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