C型凝集素样受体CLEC-2通过旁分泌信号途径调控胃癌干细胞niche以及化疗抵抗的功能机制研究

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项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    31870800
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    59.0万
  • 负责人：
    汪澜
  • 依托单位：
    复旦大学
  • 学科分类：
    C0506.糖、脂生物化学
  • 结题年份：
    2022
  • 批准年份：
    2018
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2019-01-01 至2022-12-31

项目摘要

Gastric cancer is currently the world's third fatal malignant tumor, and tumor resistance to chemotherapy is the cause of recurrence in patients with gastric cancer and one of the main causes of poor prognosis. It is found that the metastasis and homing of cancer stem cells (CSC) are the essence of tumor metastasis. The changes in the components of cancer stem cell niche (CSC niche) play an important role in the process of CSC transfer and homing. Therefore, the treatment of CSC niche will provide a new strategy for the treatment of gastric cancer, especially in the field of chemotherapeutic drug resistance. CLEC-2 is a highly conserved C type lectin-like receptor, which was previously reported to be mainly expressed in platelets and mediated platelet activation. Our previous studies found that CLEC-2 was highly expressed in the normal gastric mucosa and downregulated in gastric cancer. The downregulation of CLEC-2 promoted the epithelial mesenchymal transition and metastasis of gastric cancer cells. In this project, we study the changes in the expression of CLEC-2 in gastric cancer cells in the regulation of CSC niche formation and chemotherapeutic resistance, and investigate the relationship of CLEC-2 expressional profiles in gastric cancer and CSC niche and chemotherapeutic resistance, and the function and molecular mechanism of CLEC-2 in regulating CSC niche through direct binding/ paracrine pathway. Under the basis, we yet study the role of CSC niche in CLEC-2 controlling gastric cancer chemotherapy resistance. Hence, this research may clarify that the new mechanism of gastric cancer cells in promoting chemotherapy resistance by shaping the CSC niche, and provide new clues for clinical treatment of gastric cancer.
胃癌是目前全球第三致死性的恶性肿瘤，而肿瘤化疗耐药是导致胃癌患者复发以及不良预后的主要原因。研究发现，肿瘤干细胞转移和归巢是肿瘤转移的本质。而肿瘤干细胞niche成分改变在CSC转移及归巢过程中发挥重要作用。因此，针对肿瘤干细胞niche的治疗将会给胃癌治疗，尤其是化疗耐药领域提供新策略。CLEC-2是一种高度保守的C型凝集素样受体，以往报道认为其主要表达在血小板并介导血小板活化。我们前期研究发现CLEC-2在正常胃粘膜高表达并在胃癌中下调，其表达下调促进胃癌上皮间质转化和转移。在本项目中，我们对CLEC-2在肿瘤干细胞niche形成和胃癌化疗耐药调控方面进行研究。我们拟探讨CLEC-2通过旁分泌途径影响肿瘤干细胞niche的功能和分子机制，并在此基础上研究肿瘤干细胞niche在CLEC-2调控胃癌化疗耐药中的作用，以期阐明胃癌细胞通过塑造肿瘤干细胞niche来促进胃癌化疗耐药的新机制。

结项摘要

由于肿瘤在发生发展过程中会出现大量的异常糖基化修饰，而这些糖基化携带蛋白质代谢去向信息，凝集素作为糖链结合蛋白，是糖链参与调控肿瘤生物学行为的重要工具，包括肿瘤发生、转移以及耐药。我们研究发现敲除C型凝集素CLEC-2的表达促进胃癌细胞的干性克隆形成，进一步利用转录组测序提示CLEC-2与视黄醇代谢通路相关，分子实验证明CLEC-2下调通过降低视黄酸合成的关键脱氢酶ALDH1A1的表达参与调控视黄醇代谢进而影响肿瘤细胞干性标志物的水平。此外，我们鉴定到天然活性产物岩藻聚糖Fucoidan通过与细胞表面CLEC-2结合，抑制肿瘤相关炎症反应以及恶性表型转化，揭示了凝集素糖配体在肿瘤发展过程中的抑制作用。此外，我们还发现C型凝集素LOX-1在消化道肿瘤组织中普遍上调，利用磷酸激酶芯片筛选到LOX-1通过MAPK信号途径影响肿瘤细胞自噬相关转录因子TFEB的核转位调控肿瘤细胞死亡，为肿瘤靶向治疗提供了新的理论依据和干预策略。

项目成果

期刊论文数量（4）
专著数量（0）
科研奖励数量（1）
会议论文数量（0）
专利数量（1）
Wnt/β-Catenin Signaling Axis Is Required for TFEB-Mediated Gastric Cancer Metastasis and Epithelial-Mesenchymal Transition
Wnt/β-连环蛋白信号轴是 TFEB 介导的胃癌转移和上皮间质转化所必需的
  • DOI：
    10.1158/1541-7786.mcr-20-0180
  • 发表时间：
    2020-11-01
  • 期刊：
    MOLECULAR CANCER RESEARCH
  • 影响因子：
    5.2
  • 作者：
    Li, Shuxuan;Liu, Fenglin;Wang, Lan
  • 通讯作者：
    Wang, Lan
TFEB-dependent autophagy is involved in scavenger receptor OLR1/LOX-1-mediated tumor progression
TFEB 依赖性自噬参与清道夫受体 OLR1/LOX-1 介导的肿瘤进展。
  • DOI：
    10.1080/15548627.2021.2012970
  • 发表时间：
    2021-12-22
  • 期刊：
    AUTOPHAGY
  • 影响因子：
    13.3
  • 作者：
    Li, Can;Wang, Lan
  • 通讯作者：
    Wang, Lan
Fucoidan suppresses the gastric cancer cell malignant phenotype and production of TGF-β1 via CLEC-2
褐藻糖胶通过 CLEC-2 抑制胃癌细胞恶性表型和 TGF-β1 的产生
  • DOI：
    10.1093/glycob/cwz097
  • 发表时间：
    2020-05-01
  • 期刊：
    GLYCOBIOLOGY
  • 影响因子：
    4.3
  • 作者：
    Xu, Ling;Liu, Fenglin;Wang, Lan
  • 通讯作者：
    Wang, Lan
Targeting lectin-like oxidized low-density lipoprotein receptor-1 triggers autophagic program in esophageal cancer
靶向凝集素样氧化低密度脂蛋白受体1触发食管癌的自噬程序
  • DOI：
    10.1038/s41418-021-00884-y
  • 发表时间：
    2021-10-05
  • 期刊：
    CELL DEATH AND DIFFERENTIATION
  • 影响因子：
    12.4
  • 作者：
    Li, Can;Liu, Fenglin;Wang, Lan
  • 通讯作者：
    Wang, Lan

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  • 作者：
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  • 通讯作者：
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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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