肢体缺血后适应抑制肺泡巨噬细胞活化及防治肺缺血再灌注损伤机制的研究

肺缺血再灌注损伤（LIRI）是心肺血管疾病治疗的严重并发症，现有治疗方法效果不佳，近年发现应用肢体缺血后适应（LIPC）预防LIRI效果较为显著。本课题拟应用共聚焦显微镜、免疫荧光双重标记和免疫组织化学等研究方法，辅以蛋白质与细胞凋亡分析技术，在大鼠LIRI模型、肺泡巨噬细胞及肺微血管内皮细胞、II型肺泡细胞培养的缺氧-再氧化模型，研究LIRI过程中肺泡巨噬细胞的p38及JNK激酶、NF-κB的磷酸化激活对肺泡巨噬细胞活性的影响，及LIPC对p38及JNK、NF-κB的磷酸化的影响，研究LIPC能否阻断肺泡巨噬细胞的活化，从而阻断其扩增强化肺微血管内皮、II型肺泡细胞炎性反应及凋亡。本课题还拟对14至20例慢性栓塞性肺动脉高压行肺动脉血栓内膜剥脱术的患者，采用随机对照方法研究LIPC预防LIRI的效能及机制，在临床水平证实LIPC抑制肺泡巨噬细胞活化在预防LIRI?机制中的重要作用。

本项课题目研究目的，是防治为慢性血栓栓塞性肺动脉高压患者进行肺动脉血栓内膜剥脱术过程中发生肺缺血再灌注损伤。国家自然科学基金面上项目（基金号81070041）“肢体缺血后适应抑制肺泡巨噬细胞活化、预防治疗肺缺血再灌注损伤机制的研究”自2011年1月正式启动，本课题组围绕课题设计进行了大量相关工作。本项目分为在体实验部分、离体细胞培养部分和临床试验部分：.完成体实验部分。按原实验设计，我们对 SD大鼠48只，进行分组和实验。按设计测定实验动物肺组织丙二醛(MDA)含量、肺上皮细胞凋亡指数、湿／干重比(W／D)，并观察肺组织病理学改变。同期应用免组织化学检测p38和JNK、NF-κB在AM的表达含量；并用双荧光染色研究p38和JNK、NF-κB在 AM、II型肺泡上皮细胞、肺动脉微血管内皮细胞与vWF的共定位。完成实验设计量的100%，上述指标的检测结果表明，远位肢体缺血后适应操作可有效保护肺缺血再灌注损伤。.完成第二部分离体细胞培养部分。培养的肺微血管内皮细胞、II型肺泡细胞分别加入不同再灌注时点（再灌注15分钟或再灌注4小时）的正常对照、肺缺血再灌注损伤组、肢体缺血后适应大鼠的肺泡巨噬细胞培养液进行培养。实验结果表明，远位肢体缺血后适应操作处理的确能阻断肺泡巨噬细胞扩增加强肺微血管内皮细胞和II型肺泡细胞活化的能力.完成临床实验部分。原项目设计中三年共入组二十例慢性血栓栓塞性肺动脉高压患者。由于临床工作效果好，收住的慢性血栓栓塞性肺动脉高压患者大大增加，共有四十八名肺动脉血栓内膜剥脱术患者入组，而且收集、并完成了相应量的病理标本进行检测。结果表明，对慢性血栓栓塞性肺动脉高压患者进行肺动脉血栓内膜剥脱手术时，进行远位肢体缺血后适应操作可有效预防或减轻肺缺血再灌注损伤。在临床水平证实了远位肢体缺血后适应抑制肺泡巨噬细胞活化在预防肺缺血再灌注损伤的机制中的重要作用。.本项目在完成上述研究的基础上，总结发表了核心期刊论文6篇，9篇SCI.论文，出版三部相关专著，另外还有四篇SCI论文已投稿，一部专著将出版。相关成果“提高肺动脉高压诊断和治疗水平的关键技术研究”获得北京市科学技术奖一项、教育部高等学校科学研究优秀成果奖（科技进步奖）一等奖一项。在研究期间，培养青年人才四人，其中硕士研究生一人、博士研究生二人。

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