狼疮病程中TLR7信号通过Dectin-3/CARD9轴调控MDSCs数量及功能的机制

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    31872732
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    58.0万
  • 负责人：
    侯亚义
  • 依托单位：
    南京大学
  • 学科分类：
    C0801.固有免疫
  • 结题年份：
    2022
  • 批准年份：
    2018
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2019-01-01 至2022-12-31

项目摘要

Myeloid derived suppressor cells (MDSCs) are considered to have a significant inhibitory effect on T cells. However, it is puzzling that we and other scholars recently found that the number of MDSCs in SLE patients and lupus model mice increased significantly. We found that the number of MDSCs increased far earlier than T and B cells, and was positively correlated with the TLR-7 expression. The lupus symptoms induced by TLR-7 agonist was significantly alleviated in Dectin3-/- and CARD9-/- mice. Dectin-3 is mainly expressed in myeloid cells, which can recognize certain sugars that are common in organisms. Therefore, we hypothesized that TLR7 pathway activation stimulates Dectin3/CARD9 axis dependent sugar recognition by influencing the lupus microenvironment in SLE patients. Then MDSCs specific procedures start and lead to the lupus development by increasing the MDSCs accumulation and the function changes. This project will explore the importance of TLR7 signaling in the course of lupus disease by affecting dectin-3/CARD9 axis, and explain the mechanism of dectin-3/CARD9 regulating the number and function of MDSC. This will be benefit to raise the new ideas and strategies for the SLE occurrence and treatment .
髓系来源抑制性细胞（MDSCs）被认为具有显著抑制T细胞的特征。然而，困惑的是我们及其他学者近期发现 SLE 患者及模型小鼠中MDSCs的数量显著增多。我们在检测狼疮模型小鼠病程时发现，MDSCs的数量增加远早于T和B细胞，且与TLR-7正相关；TLR-7激动剂诱发的狼疮样表型在Dectin3-/-和CARD9-/-鼠中显著缓解。Dectin-3主要表达于髓系细胞，可识别生物体中普遍存在的某些糖类。故我们提出假说：SLE患者TLR7通路活化导致微环境的改变，可能激发Dectin3/CARD9信号轴对糖类的识别，启动MDSCs的特异性程序，从而增加MDSCs数量及改变MDSCs的功能，启动狼疮的发生发展。本项目将探讨狼疮病程中TLR7信号影响Dectin-3/CARD9轴的重要分子，阐述Dectin-3/CARD9调控MDSC数量及功能的机制，为 SLE发生及治疗提出的新思路和新策略。

结项摘要

系统性红斑狼疮(SLE)是一种典型的自身免疫病。髓源性抑制细胞（MDSCs）被认为具有显著抑制T细胞的特征。然而，我们在检测狼疮小鼠模型病程时发现，MDSCs的数量增加远早于T和B细胞，且与TLR-7正相关；在Dectin3-/-小鼠中TLR-7激动剂诱发的狼疮样表型不明显。Dectin-3主要表达于髓系细胞。本项目拟探讨狼疮病程中TLR7信号影响Dectin-3/CARD9轴的重要分子，阐述Dectin-3/CARD9调控MDSC数量及功能的机制，为 SLE发生及治疗提出的新思路和新策略。本项目的主要研究结果为：①确认Dectin3的表达与SLEDAI呈正相关，而Dectin3的缺失可减低MDSCs的增殖和调节功能；发现Dectin3缺失可平衡转录因子FoxO1介导的LOX-1+ M-MDSCs的积累和功能；提示LOX-1+ M-MDSCs的增加与SLE病情恶化有关，其可能是治疗SLE的潜在靶细胞。②发现在pristane诱导的狼疮小鼠模型中M-MDSCs的比例也增加；从pristane诱导的狼疮小鼠分离的M-MDSCs中转录因子IRF-8的表达水平明显增高，且 miR-451a可靶向IRF-8调控M-MDSC的分化；提示IRF-8/miR-451a通过AMPK/mTOR信号参与M-MDSC分化可能是狼疮发展过程中的新机制。③发现TLR7/IFN-α通过mTOR信号途径导致的MDSCs异常可促进Th17/Tregs失衡，而mTOR新型抑制剂INK128可通过降低MDSCs累积缓解狼疮症状;与传统的mTOR抑制剂雷帕霉素相比，INK128通过调控MDSC能更有效地促进Th17/Tregs平衡。综上所述，我们揭示了SLE发生及发展的新机制，为诊疗SLE提供了新视野和新策略。在本项目实施过程中，已发表标注本项目基金号的SCI收录论文13篇；培养6名博士研究生和2 硕士研究生。

项目成果

期刊论文数量（13）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Baicalein ameliorates pristane-induced lupus nephritis via activating Nrf2/HO-1 in myeloid-derived suppressor cells
黄芩素通过激活骨髓源性抑制细胞中的 Nrf2/HO-1 改善降植烷诱导的狼疮性肾炎
  • DOI：
    10.1186/s13075-019-1876-0
  • 发表时间：
    2019-04-25
  • 期刊：
    ARTHRITIS RESEARCH & THERAPY
  • 影响因子：
    4.9
  • 作者：
    Li, Dan;Shi, Guoping;Hou, Yayi
  • 通讯作者：
    Hou, Yayi
17β-Estradiol Promotes Trained Immunity in Females Against Sepsis via Regulating Nucleus Translocation of RelB
17β-雌二醇通过调节 RelB 的细胞核易位促进女性对抗脓毒症的训练有素的免疫力
  • DOI：
    10.3389/fimmu.2020.01591
  • 发表时间：
    2020-07
  • 期刊：
    Frontiers in Immunology
  • 影响因子：
    7.3
  • 作者：
    Zhiheng Sun;Yuchen Pan;Junxing Qu;Yujun Xu;Huan Dou;Yayi Hou
  • 通讯作者：
    Yayi Hou
IRF-8/miR-451a regulates M-MDSC differentiation via the AMPK/mTOR signal pathway during lupus development.
IRF-8/miR-451a 在狼疮发育过程中通过 AMPK/mTOR 信号通路调节 M-MDSC 分化
  • DOI：
    10.1038/s41420-021-00568-z
  • 发表时间：
    2021-07-16
  • 期刊：
    Cell death discovery
  • 影响因子：
    7
  • 作者：
    Shi G;Li D;Zhang D;Xu Y;Pan Y;Lu L;Li J;Xia X;Dou H;Hou Y
  • 通讯作者：
    Hou Y
Pyruvate kinase isoform M2 impairs cognition in systemic lupus erythematosus by promoting microglial synaptic pruning via the β-catenin signaling pathway.
丙酮酸激酶亚型 M2 通过 β-连环蛋白信号通路促进小胶质细胞突触修剪，损害系统性红斑狼疮的认知
  • DOI：
    10.1186/s12974-021-02279-9
  • 发表时间：
    2021-10-13
  • 期刊：
    Journal of neuroinflammation
  • 影响因子：
    9.3
  • 作者：
    Lu L;Wang H;Liu X;Tan L;Qiao X;Ni J;Sun Y;Liang J;Hou Y;Dou H
  • 通讯作者：
    Dou H
MDSCs: friend or foe in systemic lupus erythematosus
MDSC：系统性红斑狼疮的朋友还是敌人
  • DOI：
    10.1038/s41423-019-0271-8
  • 发表时间：
    2019-12-01
  • 期刊：
    CELLULAR & MOLECULAR IMMUNOLOGY
  • 影响因子：
    24.1
  • 作者：
    Ji, Jianjian;Li, Pengfei;Hou, Yayi
  • 通讯作者：
    Hou, Yayi

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  • 通讯作者：
    赵晓寅

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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