YAP调控NLRP3炎性小体活化参与脓毒症休克的机制研究

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基本信息

  • 批准号：
    81801967
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    21.0万
  • 负责人：
    赵锴
  • 依托单位：
    中南大学
  • 学科分类：
    H1601.脓毒症
  • 结题年份：
    2021
  • 批准年份：
    2018
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2019-01-01 至2021-12-31

项目摘要

Septic shock is a subset of sepsis with underlying circulatory and cellular/metabolic abnormalities. The underlying mechanism of septic shock lead to death is not very clear. The present work suggested NLRP3 inflammasome and associated pyroptosis have participated in septic shock. Our previous work found YAP, which is a transcription factor in Hippo signaling, positively regulated NLRP3 inflammasome activation by an unknown mechanism in controlling NLRP3 protein expression. Based on the initial study, we explore the role of YAP in septic shock by using YAP-conditional knockout mice to construct the mouse model and investigate the mechanism of YAP in regulating NLRP3 expression by employing molecular biology, proteomics, modification-specific proteomics, bioinformatics and other technical means. This program will perfect the theoretical system for treatment of septic shock and eventually provide new therapeutic targets for sepsis.
脓毒症休克（Septic shock）是指脓毒症合并出现严重的循环障碍和细胞代谢紊乱，目前对其致死的分子机制尚未完全阐明。现阶段研究表明NLRP3炎性小体及其下游介导的细胞焦亡与脓毒症休克密切相关。我们前期的工作发现Hippo信号通路的转录因子YAP可以正向调控NLRP3炎性小体活化，机制研究初步发现YAP参与调控NLRP3的蛋白表达，然而YAP调控NLRP3蛋白表达的具体分子机制不清楚。因此，本项目拟采用YAP巨噬细胞条件性敲除小鼠研究YAP在NLRP3炎性小体活化以及脓毒症休克中的功能，并综合运用分子生物学、蛋白组学、蛋白修饰组学、生物信息学等多种技术手段研究YAP调控NLRP3表达的分子机制，为脓毒症休克的治疗提供理论依据和新的药物靶点。

结项摘要

NLRP3炎性小体异常活化与脓毒症密切相关，深入研究NLRP3炎性小体调节机制可为脓毒症的致病机制以及靶向治疗提供新的方向。申请者团队研究发现Hippo信号转录因子YAP可特异性地促进NLRP3炎性小体活化，并在脓毒症发生发展中起重要促进作用。机制研究发现YAP可以转录非依赖的形式发挥功能并在蛋白水平调节NLRP3的表达：YAP通过竞争性结合NLRP3来阻断E3泛素连接酶β-TrCP1对NLRP3在K380位点的泛素化修饰，从而增强NLRP3蛋白的稳定性。相关研究结果发表在Nature Communications（2021;12(1):2674）杂志上。在该研究的启发下，我们还揭示了补体C5a-C5aR2轴促进NLRP3炎性小体活化引起脓毒症致死；发现Wnt/β-catenin信号促进NLRP3炎性小体活化参与脓毒症肺损伤；同时还鉴定了XAV939，SI-2，C646等小分子化合物可以抑制NLRP3炎性小体活化并显著改善脓毒症小鼠症状。我们围绕NLRP3炎性小体活化调控与脓毒症的系列研究为脓毒症的治疗提供了新的方向和靶点。

项目成果

期刊论文数量（6）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Acetylase inhibitor SI-2 is a potent anti-inflammatory agent by inhibiting NLRP3 inflammasome activation
乙酰酶抑制剂 SI-2 通过抑制 NLRP3 炎症小体激活而成为有效的抗炎剂
  • DOI：
    10.1016/j.intimp.2020.106829
  • 发表时间：
    2020-10-01
  • 期刊：
    INTERNATIONAL IMMUNOPHARMACOLOGY
  • 影响因子：
    5.6
  • 作者：
    Liu, Liping;Xu, Xueming;Zhao, Kai
  • 通讯作者：
    Zhao, Kai
Caspse-11-GSDMD pathway is required for serum ferritin secretion in sepsis
Caspse-11-GSDMD 通路是脓毒症血清铁蛋白分泌所必需的
  • DOI：
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  • 发表时间：
    2019-08-01
  • 期刊：
    CLINICAL IMMUNOLOGY
  • 影响因子：
    8.6
  • 作者：
    Wang, Dan;Yu, Songlin;Lu, Ben
  • 通讯作者：
    Lu, Ben
The complement receptor C5aR2 promotes protein kinase R expression and contributes to NLRP3 inflammasome activation and HMGB1 release from macrophages
补体受体 C5aR2 促进蛋白激酶 R 表达，并有助于 NLRP3 炎性体激活和巨噬细胞释放 HMGB1
  • DOI：
    10.1074/jbc.ra118.006508
  • 发表时间：
    2019-04
  • 期刊：
    JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY
  • 影响因子：
    4.8
  • 作者：
    Yu Songlin;Wang Dan;Huang Lingmin;Zhang Yening;Luo Ruiheng;Adah Dickson;Tang Yiting;Zhao Kai;Lu Ben
  • 通讯作者：
    Lu Ben
β-catenin promotes NLRP3 inflammasome activation via increasing the association between NLRP3 and ASC
β-连环蛋白通过增加 NLRP3 和 ASC 之间的关联来促进 NLRP3 炎症小体激活
  • DOI：
    10.1016/j.molimm.2020.02.017
  • 发表时间：
    2020-05-01
  • 期刊：
    MOLECULAR IMMUNOLOGY
  • 影响因子：
    3.6
  • 作者：
    Huang, Lingmin;Luo, Ruiheng;Zhao, Kai
  • 通讯作者：
    Zhao, Kai
C646 Protects Against DSS-Induced Colitis Model by Targeting NLRP3 Inflammasome.
C646 通过靶向 NLRP3 炎症小体来预防 DSS 诱导的结肠炎模型
  • DOI：
    10.3389/fphar.2021.707610
  • 发表时间：
    2021
  • 期刊：
    Frontiers in pharmacology
  • 影响因子：
    5.6
  • 作者：
    Xu X;Li J;Long X;Tao S;Yu X;Ruan X;Zhao K;Tian L
  • 通讯作者：
    Tian L

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    陈晓晓

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赵锴的其他基金

乙酰转移酶Tip60调控GSDMD活化在脓毒症中的机制研究
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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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