血管紧张素II及血管紧张素（1-7）对肝脏线粒体自噬及NLRP3炎症小体的调控作用：NASH的新机制

Mitophagy and NLRP3 inflammasome are hot spots of research about NASH in recent years. NLRP3 inflammasome activated by oxidative stress and mitochondrial dysfunction can promote inflammatory response, cell death and insulin resistance. However, mitophagy can inhibit these effects. Angiotensin II (AngII) and angiotensin (1-7) (Ang 1-7) are the new therapeutic targets of NASH, but the regulation mechanism of AngII and Ang (1-7) on mitophagy and NLRP3 inflammasome remains unclear. Our previous research showed that AngII activated NLRP3 inflammasome which could be inhibited by Ang (1-7). Consequently, we hypothesize that AngII and palmitic acid (PA) activate NLRP3 inflammasome by inducing hepatic mitochondrial dysfunction, leading to hepatocyte death, insulin resistance and fatty acid oxidation disorders, while Ang (1-7) inhibits and autophagy regulates these effects. We prepare to observe effects of AngII, PA and Ang (1-7) on mitochondrial dysfunction, NLRP3 inflammasome activation, apoptosis and pyroptosis, insulin signaling pathway and fatty acid oxidation in vivo and in vitro (Macrophage and hepatocyte). Moreover, how autophagy regulates the phenomenon above mentioned. Our research will provide newstrategies for the prevention and treatment of NASH.

自噬及NLRP3炎症小体是近年NASH的研究热点。氧化应激及线粒体功能失调激活的NLRP3炎症小体可促进炎症反应、细胞死亡及胰岛素抵抗，线粒体自噬可抑制这一效应。血管紧张素II（AngII)和血管紧张素（1-7）（Ang1-7)是近年NASH治疗的新靶点，然而它们对自噬及炎症小体的调控机理不明。本前期研究发现，AngII可激活肝脏NLRP3炎症小体，Ang(1-7)可抑制该作用。为此我们设想：AngII与棕榈酸(PA)协同诱导肝脏线粒体功能失调，激活NLRP3炎症小体，诱发肝细胞死亡、胰岛素抵抗及脂肪酸氧化异常；上述作用可被Ang(1-7)抑制；线粒体自噬对此有调节作用。本课题拟从体内外观察AngII、PA及Ang(1-7)对巨噬细胞、肝细胞线粒体功能失调、NLRP3炎症小体活化、细胞凋亡及焦亡、胰岛素通路及脂肪酸氧化的影响；观察自噬对上述现象的调控作用。本研究为NASH的防治提供新策略。

项目研究背景：自噬和 NLRP3 炎症小体是近年 NASH 领域的研究热点。氧化应激及线粒体功能失调激活的 NLRP3 炎症小体可促进炎症反应、细胞死亡及胰岛素抵抗，线粒体自噬可抑制这一效应。血管紧张素 II(AngII)和血管紧张素(1-7)(Ang1-7)是 NASH 治疗的新靶点，但对NASH时自噬及炎症小体的调控机理不明。本项目前期研究发现AngII 可激活肝脏 NLRP3 炎症小体，Ang(1-7)可抑制该作用。因此我们推测：AngII 与棕榈酸(PA)协同诱导肝脏线粒体功能失调，激活 NLRP3 炎症小体，诱发肝细胞死亡、胰岛素抵抗及脂肪酸氧化异常；上述作用可被Ang(1-7)抑制； 线粒体自噬对此有调节作用。.主要研究内容：本课题通过体内和体外实验观察AngII、 棕榈酸、油酸及Ang(1-7)对肝细胞氧化应激水平改变、线粒体功能失调、NLRP3 炎症小体活化、细胞凋亡及焦亡、胰岛素通路及脂肪酸氧化的影响；研究了自噬对上述现象的调控作用。同时，利用细胞测序技术，我们分析了棕榈酸、油酸诱导AML12细胞脂肪变性后，细胞内基因表达变化情况并对Ang(1-7)治疗组细胞的基因表达情况进行同步分析。.重要研究结果：1.棕榈酸、油酸及AngII均可通过诱导AML12细胞内氧化应激水平升高和NLRP3炎症小体的活化引起肝细胞脂肪变性；2.Ang(1-7)可通过抑制细胞内氧化应激、炎症及线粒体自噬而抑制棕榈酸、油酸及AngII所诱导的AML12细胞脂肪变性；3.MCD饮食诱导建立的小鼠脂肪性肝炎模型肝组织中氧化应激水平升高且NLRP3炎症小体活化增强，线粒体自噬水平升高，导致小鼠肝脏脂肪变性，Ang(1-7)可抑制MCD饮食的这一作用；4.高脂饮食（HFD）诱导的小鼠脂肪性肝病模型中SREBP-1的mRNA和蛋白水平显著升高，而PPAR-γ的mRNA和蛋白水平则明显降低，Ang(1-7)可抑制这一作用。.关键研究数据：对棕榈酸和油酸诱导的AML12细胞脂肪变模型和Ang(1-7)治疗模型进行测序分析发现了大量差异表达基因，PA+OA刺激组预测存在新lncRNA的数量为1157；PA+OA+Ang1-7组预测存在新lncRNA的数量为454。.研究科学意义：本研究为非酒精性脂肪性肝病机制的探索提供了新的思路，为 NASH 的防治提了供新策略。

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