寨卡病毒特异性CD8+T细胞识别宿主自身抗原肽在寨卡疾病发病学中的作用研究

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    31870159
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    62.0万
  • 负责人：
    文金生
  • 依托单位：
    宁波大学
  • 学科分类：
    C0107.病毒学
  • 结题年份：
    2022
  • 批准年份：
    2018
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2019-01-01 至2022-12-31

项目摘要

Zika virus (ZIKV)-specific CD8+T cells have protective function and may be associated with the pathogenesis of zika diseases. Through bioinformatics analysis and performing pre-experiments, we found that ZIKV-induced CD8+T cells can cross recognize the host antigenic peptides. In the present project, we will detect CD8+T cell infiltration of important organs (brain, spinal cord and testis) and peripheral nerve of ZIKV-infected mice; then choose and synthesize human/mouse host antigenic peptides with similar amino acid sequence with ZIKV-derived CD8+T cell epitopes by bioinformatics analysis; evaluate the ability of ZIKV/host cross-reactive CD8+T cells to recognize host antigenic peptides and kill host cells; explore the ability of ZIKV/host cross-reactive CD8+T cells to break through the blood-brain barrier, blood-testis barrier and invade the barrier tissues to kill host cells; and finally investigate the effect of pre-existing ZIKV/host cross-reactive CD8+T cells on ZIKV viral load in tissues and pathological changes of tissues and organs. This research will provide a new strategy for the development of the safe and effective ZIKV precise vaccines, which delete or mutate the sequence of ZIKV/host cross-reactive epitopes.
寨卡病毒（ZIKV）所诱导的CD8+T细胞反应具保护作用但也可能参与疾病的发生。通过生物信息学分析和预实验，我们发现ZIKV感染所诱导的CD8+T细胞可交叉识别宿主抗原肽。我们拟首先检测在ZIKV感染小鼠时，CD8+T细胞浸润小鼠重要器官（大脑、脊髓、睾丸）和外周神经情况；然后通过生物信息学分析选择合成ZIKV特异性CD8+T细胞表位在人/小鼠中的具有相似氨基酸序列的宿主抗原肽；评估ZIKV/宿主交叉反应性CD8+T细胞体外交叉识别宿主抗原肽、杀伤宿主细胞效应；探讨ZIKV/宿主抗原肽交叉反应性CD8+T细胞突破血脑屏障的能力及进入屏障组织内杀伤宿主细胞的效应；最后研究预存在的ZIKV/宿主抗原肽交叉反应性CD8+T细胞在ZIKV感染时对组织中ZIKV病毒滴度、组织器官病变的作用。研究成果将为安全有效的ZIKV精准疫苗（剔除或突变与宿主抗原肽具有交叉反应的表位序列）研发提供新的策略。

结项摘要

寨卡病毒（ZIKV）严重威胁人类健康，我们在前期研究中发现ZIKV感染诱导产生的CD8+ T细胞对ZIKV感染有防治作用，但初步的研究数据显示这些CD8+ T细胞可交叉识别小鼠源性抗原肽。为了验证“ZIKV诱导产生的CD8+ T细胞反应可交叉识别宿主细胞表面的与ZIKV表位具有相似序列的宿主抗原肽，进而导致局部炎症和免疫病理损伤”的科学假说是否成立，我们研究了：（1）CD8+ T细胞在ZIKV感染时浸润组织及外周神经情况及作用；（2）ZIKV特异性CD8+ T细胞体外识别宿主抗原肽的研究；（3）ZIKV/宿主交叉反应性CD8+ T细胞体外杀伤宿主细胞的效应；（4）ZIKV/宿主交叉反应性CD8+ T细胞对小鼠血脑屏障、血睾屏障通透性影响；（5）ZIKV/宿主交叉反应性CD8+ T细胞体内浸润组织、致病变研究；（6）预存在的ZIKV/宿主交叉反应性CD8+ T细胞在ZIKV感染中的作用研究。结果发现： ZIKV表位肽免疫小鼠诱导产生的CD8+ T细胞可交叉识别小鼠源性抗原肽；这些ZIKV/宿主交叉反应性CD8+ T细胞在体外没有显著杀伤小鼠大脑皮层神经元细胞、大脑小胶质细胞、睾丸间质细胞、睾丸支持细胞；ZIKV/宿主交叉反应性CD8+ T细胞没有显著增加小鼠血脑屏障通透性；ZIKV/宿主交叉反应性CD8+ T细胞没有显著浸润小鼠大脑组织、肝组织、脾组织等，未导致组织明显病变；ZIKV/宿主交叉反应性CD8+ T细胞在ZIKV感染时也未显著浸润小鼠大脑、脾和睾丸组织。综上，本课题具有重要的科学意义，证实黄病毒（尤其是ZIKV）感染诱导产生的CD8+ T细胞对机体是安全的，对黄病毒疫苗的研发具有理论指导价值，提示：黄病毒疫苗应该包含能诱导产生CD8+ T细胞反应的组分，而不用担心这些CD8+ T细胞对宿主细胞的损害作用。

项目成果

期刊论文数量（4）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
CD4+ T cells cross-reactive with dengue and Zika viruses protect against Zika virus infection
CD4 T 细胞与登革热和寨卡病毒发生交叉反应，可预防寨卡病毒感染
  • DOI：
    10.1016/j.celrep.2020.107566
  • 发表时间：
    2020-04
  • 期刊：
    Cell Reports
  • 影响因子：
    8.8
  • 作者：
    Wen Jinsheng;Wang Ying-Ting;Valentine Kristen M;Santos Alves Rubens Prince dos;Xu Zhigang;Regla-Nava Jose Angel;Ngono Annie Elong;Young Matthew;Ferreira Luis C.S;Shresta Sujan
  • 通讯作者：
    Shresta Sujan
Antigenic cross-reactivity between Zika and dengue viruses: is it time to develop a universal vaccine?
寨卡病毒和登革热病毒之间的抗原交叉反应：是时候开发通用疫苗了吗？
  • DOI：
    10.1016/j.coi.2019.02.001
  • 发表时间：
    2019-08-01
  • 期刊：
    CURRENT OPINION IN IMMUNOLOGY
  • 影响因子：
    7
  • 作者：
    Wen, Jinsheng;Shresta, Sujan
  • 通讯作者：
    Shresta, Sujan
Japanese encephalitis virus-primed CD8+ T cells prevent antibody-dependent enhancement of Zika virus pathogenesis
日本脑炎病毒引发的 CD8 T 细胞可防止寨卡病毒发病机制的抗体依赖性增强
  • DOI：
    10.1084/jem.20192152
  • 发表时间：
    2020-09-01
  • 期刊：
    JOURNAL OF EXPERIMENTAL MEDICINE
  • 影响因子：
    15.3
  • 作者：
    Chen, Dong;Duan, Zhiliang;Wen, Jinsheng
  • 通讯作者：
    Wen, Jinsheng
Dengue virus envelope protein domain III-elicited antibodies mediate cross-protection against Zika virus in a mouse model
登革热病毒包膜蛋白结构域 III 引发的抗体介导小鼠模型中针对寨卡病毒的交叉保护
  • DOI：
    10.1016/j.virusres.2020.197882
  • 发表时间：
    2020
  • 期刊：
    Virus Research
  • 影响因子：
    5
  • 作者：
    Zhou Yongchao;Chen Dong;Yang Lan;Zou Weiwei;Duan Zhiliang;Zhang Yanjun;Wen Jinsheng
  • 通讯作者：
    Wen Jinsheng

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其他文献

Induction of multiple cytotoxic T lymphocyte responses in mice by a multiepitope DNA vaccine against dengue virus serotype 1
通过针对登革热病毒血清型 1 的多表位 DNA 疫苗在小鼠中诱导多种细胞毒性 T 淋巴细胞反应
  • DOI：
    10.1111/1348-0421.12457
  • 发表时间：
    2016-12
  • 期刊：
    Microbiology and Immunology
  • 影响因子：
    2.6
  • 作者：
    陈新宇;李德周;钟晓芝;陈柏坤;段志良;文金生
  • 通讯作者：
    文金生
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  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2015
  • 期刊：
    Microbiology and Immunology
  • 影响因子：
    2.6
  • 作者：
    段志良;李德周;贾庆军;徐娟娟;陈新宇;刘慧芳;陈柏坤;文金生
  • 通讯作者：
    文金生
Two Novel Squamous Cell Cancer Antigen-derived HLA-A*0201-binding Peptides induced in vitro and in vivo CD8+ Cytotoxic T Lymphocyte Responses
两种新型鳞状细胞癌抗原衍生的 HLA-A*0201 结合肽在体外和体内诱导 CD8 细胞毒性 T 淋巴细胞反应
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2013
  • 期刊：
    International Journal of Oncology
  • 影响因子：
    5.2
  • 作者：
    段志良;王志斌;郭江龙;刘文权;李静;王思娜;文金生
  • 通讯作者：
    文金生
小鼠抗EV71衣壳蛋白VP1单克隆抗体的制备
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2018
  • 期刊：
    细胞与分子免疫学杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    周湧超;徐志刚;杨澜;陈新宇;段志良;文金生
  • 通讯作者：
    文金生
结核分枝杆菌esxN特异性细胞表位的鉴定及其在肺结核诊断中的应用
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2017
  • 期刊：
    细胞与分子免疫学杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    徐志刚;李德周;陈新宇;段志良;毛嘉媛;文金生
  • 通讯作者：
    文金生

其他文献

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文金生的其他基金

乙型脑炎病毒所诱导人源抗体中对寨卡病毒具交叉保护作用抗体鉴定及其保护机制研究
  • 批准号：
  • 批准年份：
    2020
  • 资助金额：
    58 万元
  • 项目类别：
    面上项目

相似国自然基金

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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