下丘脑后核-腹侧被盖区谷氨酸能神经环路调控神经病理性疼痛的细胞及分子机制研究

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项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81801096
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    21.0万
  • 负责人：
    张松
  • 依托单位：
    上海交通大学
  • 学科分类：
    H0903.感觉障碍、疼痛与镇痛
  • 结题年份：
    2021
  • 批准年份：
    2018
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2019-01-01 至2021-12-31

项目摘要

Chronic pain has become one of the most common clinical conditions that seriously threaten human health. However, the mechanism of chronic pain is not clear yet. Our previous studies have demonstrated that the maladaptation of ventral tegmental area (VTA) dopaminergic neurons play important role in chronic pain modulation. In addition, it is reported that posterior hypothalamic nucleus (PH) sends a substantial glutamatergic projection to the VTA. Based on these pieces of evidence, we hypothesize that the glutamatergic neural circuit between PH and its projection targets VTA is involved in the induction and maintenance of chronic pain. Here, utilizing advanced neuroscience technologies, such as optogenetics, chemogenetics, projection selective electrophysiological recording and retro-translating ribosome affinity purification, combined with viral tools and transgenic animals, we will investigate the role of PH-VTA glutamatergic circuit in chronic pain regulation and related cellular and molecular mechanisms in a chronic constriction injury (CCI) induced neuropathic pain model. We expect our research will provide neurobiological evidence for the breakthrough in clinical therapies (such as deep brain stimulation), and provide new targets for the development of ideal analgesics.
慢性疼痛已成为严重危害人类健康的常见临床病症之一，但其发生机制尚不清楚。我们前期研究发现，中脑腹侧被盖区多巴胺能神经元活性的异常适应性变化在介导慢性疼痛中发挥重要作用。文献显示，下丘脑后核发出大量谷氨酸能纤维支配腹侧被盖区，因此我们提出：下丘脑后核及其下游投射脑区腹侧被盖区构成的谷氨酸能神经环路可能参与介导了慢性疼痛的发生和维持。本项目将综合利用光遗传学、化学遗传学、投射选择性电生理记录以及逆向-翻译核糖体亲和纯化等先进的神经科学技术结合病毒学工具和转基因动物，在慢性坐骨神经结扎诱发的神经病理性疼痛模型上，系统研究该环路在慢性疼痛调控中的作用，及其相关细胞和分子机制，以为临床治疗学的突破（如深部脑刺激技术）和新型药物研发提供神经生物学依据。

结项摘要

慢性疼痛已成为严重危害人类健康的常见临床病症之一，影响着全球30%左右的人群。既往研究表明下丘脑后核（PH）参与了慢性疼痛的过程，然而其介导疼痛信息处理的神经环路和分子机制尚未被阐明。本项目通过在小鼠上建立慢性坐骨神经结扎（CCI）诱发的神经病理性疼痛模型，系统研究下丘脑后核在慢性疼痛调控中的作用。我们研究发现，CCI所致神经病理性疼痛可以引起PH→中脑腹侧被盖区（VTA）谷氨酸能投射神经元活性增高，抑制PH→VTA谷氨酸能环路显著缓解CCI所致痛觉过敏，而激活本环路可以使正常小鼠产生疼痛样行为。此外，我们发现神经病理性疼痛通过减少PH→VTA谷氨酸能神经环路突触前大麻素1受体（CB1R）增强了PH→VTA谷氨酸能环路投射到VTA→伏隔核（NAc）多巴胺（DA）能神经元的兴奋性传递。特异性敲除PH→VTA谷氨酸能投射上的CB1R可以使正常小鼠产生疼痛样行为。进一步通过运用DA探针、病毒示踪、光遗传学操纵结合环路特异性调亡方法，我们证实PH→VTA投射的谷氨酸能神经元通过作用于VTA→NAc投射的DA能神经环路介导了对痛觉信息的调控。综上，我们鉴定出了介导慢性疼痛和疼痛信息处理的一条新的神经环路及其相关分子机制，促进了我们对慢性疼痛的发病机制的理解，为慢性疼痛的治疗提供了新的思路和靶点。

项目成果

期刊论文数量（4）
专著数量（0）
科研奖励数量（1）
会议论文数量（0）
专利数量（1）
Alteration in the expression of inflammatory cytokines in primary hippocampal astrocytes in response to MK-801 through ERK1/2 and PI3K signals
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  • DOI：
    10.1016/j.cyto.2020.155366
  • 发表时间：
    2021
  • 期刊：
    Cytokine
  • 影响因子：
    3.8
  • 作者：
    Zhu Hao;Yang Yu;Zhu Min;Shi Xiao;Ye Le;Zhang Song;Fang Hongwei;Yu Wenjuan
  • 通讯作者：
    Yu Wenjuan
KCNQ Channels in the Mesolimbic Reward Circuit Regulate Nociception in Chronic Pain in Mice.
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  • DOI：
    10.1007/s12264-021-00668-x
  • 发表时间：
    2021-05
  • 期刊：
    Neuroscience bulletin
  • 影响因子：
    5.6
  • 作者：
    Wang HR;Hu SW;Zhang S;Song Y;Wang XY;Wang L;Li YY;Yu YM;Liu H;Liu D;Ding HL;Cao JL
  • 通讯作者：
    Cao JL
Comparing the effects of dexmedetomidine versus propofol on the treatment of emergence agitation in adult patients after general anesthesia: study protocol for a randomized, superiority, controlled trial (DP-TEA Trial).
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  • DOI：
    10.1186/s13063-021-05743-2
  • 发表时间：
    2021-11-16
  • 期刊：
    Trials
  • 影响因子：
    2.5
  • 作者：
    Feng Z;Shi X;Yan X;Zhu Y;Gu J;Zhu H;Yu W;Zhang S
  • 通讯作者：
    Zhang S
Protective Effects and Network Analysis of Ginsenoside Rb1 Against Cerebral Ischemia Injury: A Pharmacological Review.
人参皂苷 Rb1 对脑缺血损伤的保护作用及网络分析：药理学综述
  • DOI：
    10.3389/fphar.2021.604811
  • 发表时间：
    2021
  • 期刊：
    Frontiers in pharmacology
  • 影响因子：
    5.6
  • 作者：
    Xie W;Wang X;Xiao T;Cao Y;Wu Y;Yang D;Zhang S
  • 通讯作者：
    Zhang S

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  • 作者：
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  • 通讯作者：
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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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