FSIP1调控CD44-/CD24-三阴性乳腺癌细胞去分化为肿瘤干细胞的机制研究

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81872159
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    57.0万
  • 负责人：
    刘彩刚
  • 依托单位：
    中国医科大学
  • 学科分类：
    H1820.肿瘤综合治疗
  • 结题年份：
    2022
  • 批准年份：
    2018
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2019-01-01 至2022-12-31

项目摘要

Breast cancer stem cells (BCSCs) are one of the main reasons leading to the metastasis of triple negative breast cancer(TNBC), and the regulation of the characteristics of BCSCs remains an open question. We reported that FSIP1 regulates the oncogenesis and invasiveness in breast cancer cells by binding to the intracellular domain of HER2 directly, may become a potential target for breast cancer therapy (PNAS, 2017). Our preliminary studies revealed that the purified CD44-/CD24- differentiated MDA-MB-231 dedifferentiated into CD44+/CD24- stem-like cells in vitro. The further purified CD44+/CD24- BCSCs had similar stemness compared to the primarily purified BCSCs. Furthermore, the knockout of FSIP1 by Crispr/Cas9 enhanced the dedifferentiation of CD44-/CD24- MDA-MB-231 cells into CD44+/CD24- BCSCs, followed by YAP/TAZ highly expression. Accordingly, we hypothesize that FSIP1-mediated microtubule disorders activate YAP/TAZ, together with stem cell related genes over expression, promote the dedifferentiation of triple negative breast cancer CD44-/CD24- into CD44+/CD24- BCSCs. We will examine the characteristics of triple negative breast cancer CD44-/CD24- cells and investigate the nature and mechanisms underlying the dedifferentiation of triple negative breast cancer CD44-/CD24- cells into CD44+/CD24- BCSCs. Theoretically, our findings may provide new insights into regulation of the stemness of BCSC and potentially aid in design of new therapies for triple negative breast cancers.
乳腺癌干细胞（BCSCs）是三阴性乳腺癌复发的关键，其特性维持机制是肿瘤干细胞研究领域的瓶颈。申请人曾报道纤维鞘相互作用蛋白1（FSIP1）通过促进HER2蛋白胞内段络氨酸激酶的磷酸化调控乳腺癌的增殖，为乳腺癌治疗提供了新靶点（PNAS，2017）。预实验发现敲除FSIP1能促进三阴性乳腺癌中CD44-/CD24-细胞去分化为CD44+/CD24-BCSCs，伴随YAP/TAZ高表达。本研究拟首先检测三阴性乳腺癌中CD44-/CD24-细胞的肿瘤特性，其次比较初次纯化和去分化获得的BCSCs的干细胞特性差异，再次分析临床样本分离的原代细胞中FSIP1表达水平和CD44-/CD24-细胞去分化为BCSCs的相关性，最后探讨FSIP1是否通过Hippo/YAP/TAZ 通路调控CD44-/CD24-细胞去分化成BCSCs。本研究将初步阐明BCSCs特性维持机制，为三阴性乳腺癌的治疗提供新思路。

结项摘要

乳腺癌干细胞（BCSCs）是三阴性乳腺癌复发的关键，其特性维持机制是肿瘤干细胞研究领域的瓶颈。前期研究已经证明，敲除FSIP1能促进三阴性乳腺癌中CD44-/CD24-细胞去分化为CD44+/CD24- BCSCs。我们把临床获得的新鲜三阴性乳腺癌标本分离乳腺癌原代细胞，用免疫磁珠（MACS）原代细胞中纯化已分化的CD44-/CD24-乳腺癌细胞进行培养，将其与初次纯化的CD44+/CD24- BCSCs相比，发现去分化新获得的BCSCs的功能与CD44+/CD24- BCSCs功能一致。通过去分化过程中不同时间节点的细胞测序，我们发现RHBDL2、CRM1以及SOST均在去分化过程中发挥功能。动物体内实验发现三阴性乳腺癌CD44-/CD24-细胞亚群同样能够成瘤，将瘤体消化进行流式分析时，发现RHBDL2敲除后的CD44-/CD24-瘤体内CD44+/CD24- BCSCs细胞比例明显比对照组高。进一步通过大量临床患者数据发现CD44-/CD24-细胞频率较高的患者的DFS和OS明显短于CD44-/CD24-细胞频率较低的患者的DFS和OS。此外，TNBC患者无论化疗与否，CD44-/CD24-细胞频率较高的患者在肿瘤切除后4年发生进行性转移的风险都很高。通过免疫组化442例乳腺癌组织中SOST表达，进行了与乳腺癌骨转移的相关性分析，发现SOST表达上调与乳腺癌骨转移和乳腺癌患者生存率较差有关。SOST沉默显著降低了SCP2细胞的骨转移能力。SOST与STAT3相互作用以增强TGF-β/KRAS信号传导，增加肿瘤生长和骨转移。最后，我们针对CRM1基因设计可阻断BCSC的小分子药物，通过筛选发现LFS-1107可以选择性地消除CD44+CD24-富集的BCSC。给予LFS-1107可以强烈抑制小鼠异种移植模型中的肿瘤生长并根除残留肿瘤组织中的BCSC。此外，与一些批准的抗癌药物相比，LFS-1107可以显着消融TNBC的患者来源肿瘤类器官，且LFS-1107可以增强化疗药物的杀伤作用。综上，课题组发现维持肿瘤干细胞的新途径及内在机制，并筛选出靶向BSCS的小分子LFS-1107，有希望成为临床治疗剂，可能有助于TNBC疗法的设计。

项目成果

期刊论文数量（7）
专著数量（0）
科研奖励数量（1）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
CEMIP as a potential biomarker and therapeutic target for breast cancer patients.
CEMIP 作为乳腺癌患者的潜在生物标志物和治疗靶点
  • DOI：
    10.7150/ijms.58067
  • 发表时间：
    2022
  • 期刊：
    International journal of medical sciences
  • 影响因子：
    3.6
  • 作者：
    Xue J;Zhu X;Qiao X;Wang Y;Bu J;Zhang X;Ma Q;Liang L;Sun L;Liu C
  • 通讯作者：
    Liu C
Binding blockade between TLN1 and integrin à1 represses triple-negative breast cancer
TLN1 和整合素 × 1 之间的结合阻断可抑制三阴性乳腺癌
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2022
  • 期刊：
    Elife
  • 影响因子：
    7.7
  • 作者：
    Yixiao Zhang;Lisha Sun;Haonan Li;Liping Ai;Qingtian Ma;Xinbo Qiao;Jie Yang;Hao Zhang;Xunyan Ou;Yining Wang;Guanglei Chen;Jinqi Xue;Xudong Zhu;Yu Zhao;Yongliang Yang;Caigang Liu
  • 通讯作者：
    Caigang Liu
HCK can serve as novel prognostic biomarker and therapeutic target for Breast Cancer patients.
HCK 可作为乳腺癌患者的新型预后生物标志物和治疗靶点
  • DOI：
    10.7150/ijms.43161
  • 发表时间：
    2020
  • 期刊：
    International journal of medical sciences
  • 影响因子：
    3.6
  • 作者：
    Zhu X;Zhang Y;Bai Y;Gu X;Chen G;Sun L;Wang Y;Qiao X;Ma Q;Zhu T;Bu J;Xue J;Liu C
  • 通讯作者：
    Liu C
Targeting SOST using a small-molecule compound retards breast cancer bone metastasis.
使用小分子化合物靶向 SOST 可延缓乳腺癌骨转移
  • DOI：
    10.1186/s12943-022-01697-4
  • 发表时间：
    2022-12-29
  • 期刊：
    MOLECULAR CANCER
  • 影响因子：
    37.3
  • 作者：
    Sun, Lisha;Zhang, Yixiao;Chen, Guanglei;Ji, Yaoting;Ma, Qingtian;Qiao, Xinbo;Wu, Sijin;Zhou, Lin;Bu, Jiawen;Zhu, Xudong;Zhang, Xiaoying;Jiang, Xiaofan;Liu, Chao;Li, Xinnan;Liu, Yang;Yang, Yongliang;Liu, Caigang
  • 通讯作者：
    Liu, Caigang
Checkpoint therapeutic target database (CKTTD): the first comprehensive database for checkpoint targets and their modulators in cancer immunotherapy.
检查点治疗靶点数据库（CKTTD）：第一个癌症免疫治疗中检查点靶点及其调节剂的综合数据库
  • DOI：
    10.1136/jitc-2020-001247
  • 发表时间：
    2020-10
  • 期刊：
    Journal for immunotherapy of cancer
  • 影响因子：
    10.9
  • 作者：
    Zhang Y;Yao Y;Chen P;Liu Y;Zhang H;Liu H;Liu Y;Xu H;Tian X;Wang Z;Chu P;Zhao D;Liu H;Zhang C;Chen S;Zhao Y;Liu C;Yang Y
  • 通讯作者：
    Yang Y

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其他文献

异丙肾上腺素诱导小鼠心肌肥厚模型的方法优化
  • DOI：
    10.16695/j.cnki.1006-2947.2018.03.014
  • 发表时间：
    2018
  • 期刊：
    解剖科学进展
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    祝旭东;李菁媛;苏敬阳;刘彩刚;王思奇;于义;于佳慧;郝丽英
  • 通讯作者：
    郝丽英

其他文献

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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