基于DcR2靶向清除衰老肾小管上皮细胞防治糖尿病肾病的作用及机制

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基本信息

  • 批准号：
    81800646
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    21.0万
  • 负责人：
    陈佳
  • 依托单位：
    中国人民解放军第三军医大学
  • 学科分类：
    H0504.继发性肾脏疾病
  • 结题年份：
    2021
  • 批准年份：
    2018
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2019-01-01 至2021-12-31

项目摘要

Stress-induced senescence is an arrest of cell cycle which is caused by stress and it isn’t related to age. Senescent cell can result in irreversible damage, dysfunction and repair obstacles in organs via releasing senescence-associated secretory phenotype (SASP) and inhibiting cell proliferation and regeneration. Renal tubular cell senescence is a critical mechanism in the irreversible progression of diabetic nephropathy (DN), and it is one of main reasons for leading to renal inflammation and fibrosis and renal function damage. Our previous studies proved that DcR2 was a specific marker of senescent renal tubular cells, and it mediated apoptotic resistance. Renal DcR2 was associated with renal tissue injury and function damage. This project aims to investigate the role of inhibiting renal inflammation and fibrosis and promoting tissue repair by targeted clearance of senescent renal tubular cells basing on DcR2 with inducible DcR2 gene knockout mice. And verify TRAIL-DR5 signaling promoting apoptosis of senescent renal tubular cells. We firstly investigate the role and mechanism of targeted clearance of senescent renal tubular cells basing on DcR2 in the progression of DN. The project will lay a theoretical foundation for the new strategy in prevention and treatment of DN.
细胞应激衰老是应激引发与增龄无关的细胞周期停滞，通过释放衰老相关分泌表型（SASP）和抑制细胞增殖与再生，导致组织器官不可逆损伤、功能丢失和修复障碍。肾小管细胞应激衰老是糖尿病肾病（DN）不可逆进展的重要机制，是导致肾组织炎症与纤维化、肾功能损害最主要的原因之一。我们前期研究证实衰老肾小管细胞特异性标志DcR2介导了衰老细胞凋亡抵抗，与DN肾组织损伤及肾功能损害密切相关。本项目拟用诱导性DcR2基因敲除小鼠构建DN模型，探索DcR2靶向清除衰老肾小管细胞对肾组织炎症、纤维化的抑制和促进组织细胞修复的作用，验证TRAIL-DR5信号促进了衰老肾小管细胞凋亡从而清除衰老细胞。本项目首次提出并证明基于DcR2靶向清除衰老肾小管细胞在防治DN进展中的作用及机制，为未来防治DN进展的新策略奠定了理论基础。

结项摘要

肾小管细胞应激衰老是糖尿病肾病（DN）进展的重要病理基础，是导致肾组织炎症与纤维化、肾功能损害最主要的原因之一。我们研究发现DN肾组织DcR2表达水平升高，与肾组织病理损伤评分及肾功能损害指标密切关联。同时发现DcR2特异性高表达于衰老肾小管细胞，与纤维化指标共定位。进一步体内外调控DcR2表达变化，明确了DcR2可通过介导DN肾小管细胞衰老表型加速肾间质纤维化。后续我们在组织和细胞层面采用了定量蛋白组学及生物信息学，分析了DcR2在细胞衰老过程中的关键相互作用蛋白。通过体内外实验，并结合免疫荧光共染、CO-IP等多种实验技术证明了DcR2与抗氧化酶PRDX1相互作用。同时调控DcR2和PRDX1可介导肾小管细胞衰老表型，机制研究证明了DcR2是通过调节PRDX1磷酸化抑制其抗氧化酶活性进而介导肾小管细胞衰老。本项目从新的视角解析肾小管细胞衰老在DN进展中的作用及机制，进而为靶向清除衰老细胞防治DN的新策略提供了新的理论基础。.现已发表5篇SCI文章，1篇中文论文。相关研究成果在2019年美国肾脏病年会（ASN）和2020年欧洲肾脏病与透析－肾移植年会（EDTA）进行大会报告，被获2019年欧洲肾脏病年会“Outstanding scientific presentation”和“Travel grants”。资助培养3名硕士研究生.

项目成果

期刊论文数量（6）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Decoy receptor 2 mediation of the senescent phenotype of tubular cells by interacting with peroxiredoxin 1 presents a novel mechanism of renal fibrosis in diabetic nephropathy
诱饵受体 2 通过与过氧化还原蛋白 1 相互作用介导肾小管细胞的衰老表型，提出了糖尿病肾病肾纤维化的新机制
  • DOI：
    10.1016/j.kint.2020.03.026
  • 发表时间：
    2020-09-01
  • 期刊：
    KIDNEY INTERNATIONAL
  • 影响因子：
    19.6
  • 作者：
    Chen Jia;Chen Ke-Hong;He Ya-Ni
  • 通讯作者：
    He Ya-Ni
Effluent decoy receptor 2 as a novel biomarker of peritoneal fibrosis in peritoneal dialysis patients
流出物诱饵受体 2 作为腹膜透析患者腹膜纤维化的新型生物标志物
  • DOI：
    10.1177/08968608211067866
  • 发表时间：
    2022-02
  • 期刊：
    Perit Dial Int
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Jie Yang;Mingyu Cai;Jinfang Wan;Liming Wang;Jia Luo;Xue Li;Wenjiang Gong;Yani He;Jia Chen
  • 通讯作者：
    Jia Chen
Tubular decoy receptor 2 as a predictor of prognosis in patients with immunoglobulin A nephropathy.
肾小管诱饵受体 2 作为免疫球蛋白 A 肾病患者预后的预测因子
  • DOI：
    10.1093/ckj/sfaa257
  • 发表时间：
    2021-05
  • 期刊：
    Clinical kidney journal
  • 影响因子：
    4.6
  • 作者：
    Dai H;Hu W;Lin L;Wang L;Chen J;He Y
  • 通讯作者：
    He Y
C4肾小球肾炎1例报告
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2021
  • 期刊：
    中华肾病研究电子杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    柏利华;肖菲;蔡明玉;候世会;杨杰;陈佳
  • 通讯作者：
    陈佳
DCR2, a Cellular Senescent Molecule, Is a Novel Marker for Assessing Tubulointerstitial Fibrosis in Patients with Immunoglobulin A Nephropathy
DCR2 是一种细胞衰老分子，是评估免疫球蛋白 A 肾病患者肾小管间质纤维化的新标志物
  • DOI：
    10.1159/000502233
  • 发表时间：
    2019-10-01
  • 期刊：
    KIDNEY & BLOOD PRESSURE RESEARCH
  • 影响因子：
    2.8
  • 作者：
    Chen, Jia;Hu, Wei;He, Yani
  • 通讯作者：
    He, Yani

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其他文献

芳香烃受体信号通路在皮肤肿瘤中的表达
  • DOI：
    10.15909/j.cnki.cn61-1347/r.001901
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  • DOI：
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  • 发表时间：
    2017
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  • 作者：
    陈佳
  • 通讯作者：
    陈佳
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  • 发表时间：
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  • 发表时间：
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    钱学成;尹燕霖;李扬;刘明光;陈佳
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谁说女子不如儿郎
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  • 发表时间：
    2017
  • 期刊：
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  • 影响因子：
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  • 作者：
    高铭;江嘉骏;陈佳;刘玉珍
  • 通讯作者：
    刘玉珍

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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