基于PKC/PDLIM2/p65信号通路的Klotho抑制慢性环孢素A肾病的巨噬细胞侵润作用及机制

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项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81300620
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    23.0万
  • 负责人：
    韩东河
  • 依托单位：
    锦州医科大学
  • 学科分类：
    H0507.肾移植
  • 结题年份：
    2016
  • 批准年份：
    2013
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2014-01-01 至2016-12-31

项目摘要

Invasion of macrophage mediated by activating NF-kBp65 is the main reason which reduces the life expectancy of a transplanted kidney in chronic CsA nephropathy. Recent studies have shown that the novel protein PDLIM2 promoted ubiquitination of p65, repressed its transcription, and inhibited the inflammation in a PKC dependent pathway. Anti-aging Protein klotho is mainly expressed in the kidney and secreted by renal cells。 It could suppress TNF-α-induced p65, but the roles of klotho in chronic CsA nephropathy are still unclear. We have reported that there was close relationship between klotho and renal interstitial fibrosis induced by oxidative stress. The preliminary study has indicated that klotho could inhibit macrophage accumulation, suppress renal fibrosis,ameliorate renal function. It suggests that klotho might regulate the invasion of macrophage through PKC/PDLIM2/p65 pathway, improve progression of CsA nephropathy. To investigate the roles of klotho, we will use chronic CsA nephropathy mouse model and macrophage (RAW264.7),clarify the protective effects of klotho on chronic CsA nephropathy,reveal the regulatory mechanism of klotho on PKC/PDLIM2/p65 pathway, which could mediate the infiltration of macrophage in chronic CsA nephropathy. We believe it will provide the theoretical basis for the prevention and treatment of CsA-induced renal toxicity.
慢性环孢素A肾病中NF-kBp65活化介导的巨噬细胞大量侵润是降低移植肾寿命的主要原因。已知PDLIM2依赖PKC活化泛素化p65，抑制其转录，降低炎症反应。抗衰老蛋白Klotho主要在肾脏中合成和分泌，通过降低p65活性抑制炎性介质的释放，降低炎症反应，但其在慢性CsA肾病中的作用机制尚未阐明。我们曾报道klotho与氧化应激诱导的肾纤维化密切相关，且预实验发现klotho显著抑制巨噬细胞聚集，减轻肾纤维化,改善肾功能，提示:klotho可能通过PKC/PDLIM2/p65信号通路调节巨噬细胞侵润，拮抗CsA肾病的发展。为此，本课题拟利用klotho过表达的腺病毒，在慢性CsA肾病小鼠模型和巨噬细胞RAW264.7中，阐明klotho改善慢性CsA肾病的作用，揭示klotho调节PKC/PDLIM2/p65信号通路，抑制巨噬细胞侵润的分子机制，为CsA肾毒性的防治提供理论依据和实验基础。

结项摘要

研究报道klotho具有改善氧化应激和降低细胞凋亡的以及维持Ca/P代谢等重要的生理调节作用。我们也曾报道慢性CsA肾病中，klotho的降低与氧化应激诱导的肾纤维化密切相关，且发现klotho显著抑制巨噬细胞的聚集，并减轻肾纤维化和改善肾功能。我们进一步利用转染klotho过表达的腺病毒，在慢性CsA肾病小鼠模型和巨噬细胞RAW264.7中，分析klotho改善慢性CsA肾病的分子机制，结果显示klotho通过调节PKC/PDLIM2/p65信号通路，降低肾脏炎性细胞因子的分泌和巨噬细胞侵润的分子机制。结果发现，过表达klotho具有降低巨噬细胞分泌iNOS,TNFa等促炎性细胞因子的作用,且巨噬细胞自身也表达klotho,其表达变化与NOD2蛋白负相关。但klotho如何调节巨噬细胞的极化，其调节机制是什么，还有待进一步研究。以上结果可能为慢性CsA肾毒性的防治及改善肾纤维化，提供一定的实验基础。

项目成果

期刊论文数量（10）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
MP Resulting in Autophagic Cell Death of Microglia through Zinc Changes against Spinal Cord Injury.
MP 通过锌变化导致小胶质细胞自噬细胞死亡以对抗脊髓损伤
  • DOI：
    10.1155/2016/6090316
  • 发表时间：
    2016
  • 期刊：
    BioMed research international
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Li D;Wang G;Han D;Bi J;Li C;Wang H;Liu Z;Gao W;Gao K;Yao T;Wan Z;Li H;Mei X
  • 通讯作者：
    Mei X
VEGF inhibits the inflammation in spinal cord injury through activation of autophagy.
VEGF 通过激活自噬抑制脊髓损伤中的炎症。
  • DOI：
    10.1016/j.bbrc.2015.06.146
  • 发表时间：
    2015-08
  • 期刊：
    Biochem Biophys Res Commun
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Han, Donghe;Yuan, Yajiang;Bi, Jing;Mei, Xifan
  • 通讯作者：
    Mei, Xifan
Simvastatin inhibits neural cell apoptosis and promotes locomotor recovery via activation of Wnt/beta-catenin signaling pathway after spinal cord injury.
辛伐他汀在脊髓损伤后通过激活 Wnt/β-catenin 信号通路抑制神经细胞凋亡并促进运动恢复。
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2015
  • 期刊：
    Journal of Neurochemistry
  • 影响因子：
    4.7
  • 作者：
    Han, Donghe;Song, Changwei;Guo, Yue;Mei, Xifan
  • 通讯作者：
    Mei, Xifan
klotho对脊髓继发性损伤的调节作用及机制研究
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2014
  • 期刊：
    第二军医大学学报
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    李鑫鑫;徐双;赫晓晴;韩东河
  • 通讯作者：
    韩东河
Protective effect of melatonin on soluble Aβ1-42-induced memory impairment, astrogliosis, and synaptic dysfunction via the Musashi1/Notch1/Hes1 signaling pathway in the rat hippocampus.
褪黑激素通过大鼠海马 Musashi1/Notch1/Hes1 信号通路对可溶性 Aβ1â42 诱导的记忆损伤、星形胶质细胞增生和突触功能障碍的保护作用
  • DOI：
    10.1186/s13195-016-0206-x
  • 发表时间：
    2016-09-15
  • 期刊：
    Alzheimer's research & therapy
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Zhang S;Wang P;Ren L;Hu C;Bi J
  • 通讯作者：
    Bi J

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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