UPS抗肝癌新靶点-ROC1 E3泛素连接酶的作用机制研究

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基本信息

  • 批准号：
    81101811
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    14.0万
  • 负责人：
    杨冬琴
  • 依托单位：
    复旦大学
  • 学科分类：
    H1815.肿瘤靶向治疗
  • 结题年份：
    2012
  • 批准年份：
    2011
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2012-01-01 至2012-12-31

项目摘要

鉴于肝癌对人类健康的重大威胁，寻找有效的抗肝癌新靶点有重要临床意义。泛素蛋白酶体降解系统（UPS）是近年抗肿瘤新药开发主要靶点之一，首个靶向UPS药物Bortezomid因广泛阻断UPS介导的蛋白降解、缺乏治疗选择性而伴随较大毒副作用。多亚基SCF泛素连接酶是UPS家族关键分子，介导细胞周期调节蛋白、抑癌基因等多种癌变相关蛋白的蛋白降解过程。ROC1 E3泛素连接酶作为SCF的核心亚基，其功能失调与肿瘤发生关系密切，下调该分子可灭活SCF介导的蛋白降解，故靶向ROC1具有选择性肿瘤细胞杀伤效果。申请者前期研究发现， RNA干扰下调ROC1 E3泛素连接酶表达能显著抑制肝癌细胞生长，诱导细胞衰老和自吞噬，提示ROC1可作为潜在的抗肝癌靶点。本项目将在体内外探讨以ROC1为靶点抗肝癌的作用及分子机制，观察其表达与肝癌临床特征的关系，为以ROC1 E3泛素连接酶为靶点研发抗肝癌新药奠定基础。

结项摘要

ROC1蛋白或RBX1蛋白是CRL的一个非常重要的环形结构。我们之前研究发现下调ROC1灭活CRL通过诱导细胞周期捕获，细胞凋亡和细胞衰老等现象，继而抑制肿瘤细胞的生长。但是，下调ROC1灭活CRL是否激活细胞自噬通路还尚未阐明。另外，对于ROC1在肝癌中的作用也还是未知之谜。在本研究中，我们报道了下调ROC1相继通过引起自噬和细胞衰老来抑制肝癌细胞的生长。机制上，我们阐明了下调ROC1通过诱导mTOR抑制蛋白DEPTOR的表达，抑制mTOR信号通路，从而诱导自噬的发生。下调DEPTOR蛋白可以阻断siROC1 诱导的自噬。此外我们发现下调ROC1诱导的自噬是一个存活的信号通路，因为阻断自噬信号通路上的关键蛋白ATG5和Beclin1后能促进细胞发生凋亡。最后，我们发现ROC1在肝癌组织中高表达，癌旁是低表达，并且发现ROC1高表达的患者预后差。这些结果提示ROC1可将作为一个非常有应用前景的抗肝癌新型靶点，并且提出了ROC1抑制剂和自噬抑制剂联合应用通过诱导多种死亡途径从而产生更有效的抗肝癌作用的概念理论。这些结果相继发表在Cell Death Differentiation 和Autophagy杂志上。

项目成果

期刊论文数量（2）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Protective autophagy induced by RBX1/ROC1 knockdown or CRL inactivation via modulating the DEPTOR-MTOR axis
通过调节 DEPTOR-MTOR 轴通过 RBX1/ROC1 敲低或 CRL 失活诱导保护性自噬
  • DOI：
    10.4161/auto.22024
  • 发表时间：
    2012-12-01
  • 期刊：
    AUTOPHAGY
  • 影响因子：
    13.3
  • 作者：
    Yang, Dongqin;Zhao, Yongchao;Jia, Lijun
  • 通讯作者：
    Jia, Lijun
Induction of autophagy and senescence by knockdown of ROC1 E3 ubiquitin ligase to suppress the growth of liver cancer cells
通过敲低 ROC1 E3 泛素连接酶诱导自噬和衰老来抑制肝癌细胞的生长
  • DOI：
    10.1038/cdd.2012.113
  • 发表时间：
    2013-02-01
  • 期刊：
    CELL DEATH AND DIFFERENTIATION
  • 影响因子：
    12.4
  • 作者：
    Yang, D.;Li, L.;Jia, L.
  • 通讯作者：
    Jia, L.

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  • 通讯作者：
    杨冬琴

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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