糖脂代谢异常通过影响整合素连接激酶促进肾脏肿瘤发生

结题报告

项目介绍

AI项目解读

基本信息

批准号：
31171341
项目类别：
面上项目
资助金额：
62.0万
负责人：
徐涛
依托单位：
北京大学
学科分类：
C0702.细胞信号转导
结题年份：
2015
批准年份：
2011
项目状态：
已结题
起止时间：
2012-01-01 至2015-12-31

项目参与者：
李清；张晓威；李晶；李荷楠；萧云备；谢京；刘振华；郝一昌；
关键词：
裸鼠肾癌糖脂代谢异常整合素连接激酶

项目摘要

肾脏恶性肿瘤在近年来发生率明显增加。我们在前期临床研究中发现，高脂质血症与肾癌发生存在明显相关；同时，我们的前期研究结果也提示，与肿瘤发生相关的整合素连接激酶（ILK）在肾癌组织中的表达较癌旁组织显著上调。结合现有文献的研究结论，ILK受多种代谢因素的调控，因此本研究拟从脂质代谢异常与ILK之间通过代谢因素相联系为切入点，探讨脂质代谢异常是否通过ILK这个分子作用促使正常组织发生表型转化、并进一步影响已发生恶变的肾小管上皮、促进肿瘤的进展。本研究首次以代谢中异常的脂质因素影响肾脏肿瘤为关注点，以期对肿瘤发生、发展机制有新的发现并解释临床现象，为肾脏肿瘤防治提供理论依据。

结项摘要

多种临床数据表明肾癌与代谢可能有关，我们在前期临床研究中发现，高脂质血症与肾癌发生存在明显相关；同时，我们的前期研究结果也提示，与肿瘤发生相关的整合素连接激酶（ILK）在肾癌组织中的表达较癌旁组织显著上调。因此，我们重点探讨了脂质代谢异常在肾癌发生发展的作用，并以脂质代谢异常与ILK 之间通过代谢因素相联系为切入点，探讨脂质代谢异常是否通过 ILK 这个分子作用促使正常组织发生表型转化、并进一步影响已发生恶变的肾小管上皮、促进肿瘤的进展。结果显示，在一定范围内油酸（OA）能够提高肾癌细胞的增殖活力，这种作用具有时间-浓度依赖性；OA能够降低肾癌细胞的凋亡率，其中ILK、p-Akt、p-GSK3β、Cyclin D1以及GPR40蛋白的表达水平随着OA的浓度增加而升高。另外，利用siRNA敲减ILK表达后，OA促进肾癌细胞增殖活力的作用受到抑制，OA上调p-Akt、p-GSK3β表达水平的作用也减弱。在一定范围内OA能够明显提高肾癌细胞的侵袭能力，同时ILK、COX-2及MMP-9蛋白的表达水平上调。另外，金属蛋白酶抑制剂GM6001能够明显降低OA诱导的肾癌细胞侵袭行为。因此，单不饱和脂肪酸(MUFA)，在一定程度上能够影响肾癌细胞增殖、凋亡以及侵袭行为的改变，该作用依赖于ILK/Akt/GSK3β信号通路的调节，当这一通路被MUFA 激活后可分别通过与细胞增殖相关的Cyclin D1蛋白以及与细胞侵袭转移相关的COX-2、MMP-9蛋白等重要分子信号促进肾癌形成。