ABCB1核苷酸多态性对P-糖蛋白转运抗癫痫药物的影响

Export of AEDs by P-glycoprotein (P-gp, ABCB1, or MDR1), which is overexpressed in the blood-brain barrier in drug-resistant patients, may be a mechanism for resistance to AEDs. Single nucleotide polymorphisms (SNPs) 1236C>T, 2677G>T and 3435C>T have been associated with drug-resistant epilepsy and were sometimes found to have effects on the activities of P-gp. However，there is no direct evidence showing that polymorphisms affect the transport of AEDs by P-gp. In this project, we propose to use monolayers of cells transfected with the ABCB1 variants to investigate: (1) the effect of ABCB1 polymorphisms (1236C>T, 2677G>T and 3435C>T) on AED transport; (2) the influence of ABCB1 polymorphisms on the response of P-gp to its inhibitors; (3) the molecular mechanisms underlying polymorphisms-mediated change of P-gp function. The effects of ABCB1 polymorphisms on AED transport may demonstrate the direct influence of polymorphisms on P-gp function and provide a molecular explanation of the association between the polymorphisms and pharmacoresistance. This knowledge may help design new AEDs and P-gp inhibitors, develop genetic-based individualized therapy of epilepsy, and guide the clinical usage of AEDs.

P-糖蛋白(P-gp)对脑内抗癫痫药物的转运在耐药性癫痫中具有重要作用。其编码基因ABCB1 核苷酸多态性与耐药性癫痫密切相关，被认为可能改变P-gp的转运功能，从而影响抗癫痫药物在脑内的分布，导致耐药性。但该假设一直没有得到确认，至今没有ABCB1多态性影响P-gp转运抗癫痫药物的直接证据。我们拟在该项目中，建立含有ABCB1多态性位点的高灵敏度的细胞模型，利用多种手段研究1236C>T、2677G>T、3435C>T位点对P-gp 转运抗癫痫药物的影响及其分子机理。主要包括：1）检测这三个位点对P-gp转运抗癫痫药物的影响；2）检测SNP对不同抑制剂在抑制P-gp功能方面的影响；3）探索SNP影响P-gp功能的机理。该研究将为确定ABCB1多态性位点与耐药性癫痫的相关性提供直接证据，对揭示耐药性癫痫的机理、预测抗癫痫药物疗效、设计新的抗癫痫药物和P-gp抑制剂具有重要意义。

癫痫是严重的慢性神经系统疾病，其发病率约为总人口1%，保守估计中国有1000万癫痫患者，其中约30%的癫痫患者是耐药性癫痫。耐药性癫痫伴有频繁的抽搐发作，乃至器质性病变，易导致创伤、认知障碍、心理疾病，从而引起高死亡率，其病程长，危害大，是亟待解决的重大健康问题。目前，耐药性癫痫的机理还不清楚，“药物转运体学说”是主要机制之一。该学说认为过量表达的外排转运体将药物转运出癫痫灶，从而降低抗癫痫药物在靶点的浓度，引起耐药性。P-糖蛋白(P-gp)可以转运多种抗癫痫药物，在耐药性癫痫中具有重要作用。目前已有的临床数据分析表明：P-gp编码基因ABCB1 核苷酸多态性与耐药性癫痫密切相关，被认为可能改变P-gp的转运功能，导致耐药性。但该假设一直没有得到确认，至今没有ABCB1多态性影响P-gp转运抗癫痫药物的直接证据。我们在本项目中，建立了含有ABCB1多态性位点的高灵敏度的细胞模型，利用多种手段研究ABCB1的SNP位点1236、2677和3435对P-gp 转运抗癫痫药物的影响及其分子机理，从细胞水平和分子水平上阐明单核苷酸多态性对耐药性癫痫的影响及其机制。研究发现：(1)SNP位点2677G>T和3435C>T会影响P-gp跨膜转运抗癫痫药物;(2) ABCB1的SNP对不同抑制剂在抑制P-gp功能方面会有不同影响;(3)探索了SNP影响P-gp转运抗癫痫药物的分子机理。我们的研究为确定ABCB1多态性位点与耐药性癫痫的相关性提供了更加深入的证据，对揭示耐药性癫痫的发病机理、预测抗癫痫药物的疗效、设计新的抗癫痫药物和P-gp抑制剂具有重要意义。

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