慢性应激促进动脉粥样硬化病变形成的新机制:胰高血糖素样肽-1(GLP-1) /GLP-1R轴作用及其机制

结题报告
项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81760091
  • 项目类别：
    地区科学基金项目
  • 资助金额：
    34.0万
  • 负责人：
    胡丽娜
  • 依托单位：
    桂林医学院
  • 学科分类：
    H0214.动脉粥样硬化与动脉硬化
  • 结题年份：
    2021
  • 批准年份：
    2017
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2018-01-01 至2021-12-31

项目摘要

Exposure to psychosocial stress is a risk factor for cardiovascular diseases. Although accumulating evidence indicates that chronic psychosocial stress contributes to the atherosclerosis-based cardiovascular disease, the related molecular mechanisms are largely unknown. Inflammation and Endothelial dysfunction is the first step to atherosclerosis initiation, and we have reported that chronic stress resulted in inflammation and an imbalance between plasma dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) and glucagon-like peptide-1 (GLP-1) and a decrease in the levels of peroxisome proliferator activated receptor-γ (PPAR-γ)/its co-activator 1α (PGC-1α) and promoted vascular senescence. It is known that GLP-1 and PPAR-γ/ PGC-1α axis exert vascular protective effects. However, it is unclear whether GLP-1/ PPAR-γ-PGC-1α axis can produce a benefit in mice under chronic stress. Thus, here we will use GLP-1R agonist, PPAR-γ agonist, ad-GLP-1R and siGLP-1R in vivo and in vitro experiments to explore chronic stress accelerate atherosclerosis initiation and progression via the reduction of GLP-1/PPAR-γ-PGC-1α signaling pathway activation in ApoE-deficient mice fed a high fat diet. Our findings provide that GLP-1/PPAR-γ-PGC-1α axis may be a useful molecular target to prevent psychosocial stress atherosclerosis-based cardiovascular disease.
慢性应激已成为心血管疾病重要危险因子之一，有报道慢性应激促进动脉粥样硬化（AS）而导致心血管疾病，但具体机制尚不明确。炎症与内皮细胞功能障碍是AS发生始动环节，我们前期研究发现慢性应激促进炎症反应，同时血浆中二肽基肽酶4/胰高血糖素样肽-1（GLP-1）失衡和过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPAR-γ）及共激活因子1（PGC-1α）表达下降。大量研究已证实PPAR-γ/PGC-1α具有抗AS作用，但目前GLP-1/PPAR-γ/PGC-1α在慢性应激性AS中的作用尚无报道。据此，我们提出假说：慢性应激通过抑制GLP-1-PPAR-γ/PGC-1α轴，促进内皮细胞受损；激活造血干细胞，促进斑块巨噬细胞浸润，促进AS形成。本课题拟从分子、细胞、组织及动物水平等多层次揭示GLP-1在慢性应激促进AS形成的机制。从GLP-1/PPAR-γ新视点探讨慢性应激性AS机制，为应激相关疾病防治提供新思路。

结项摘要

暴露于心理社会压力是心血管疾病重要危险因素。.一、慢性应激与GLP-1/DPP4活性.1、 慢性应激通过引起GLP-1/DPP-4失衡，诱导BM-HSC激活；通过GLP-1/GLP-1R轴介导Adrβ3/CXCL12信号通路，促进全身性炎症反应，为慢性应激促内分泌/心血管病的研究和开发新治疗法提供科学理论根据。.（已发表在JAHA）.2、利拉鲁肽激活GLP-1/DPP-4轴，促进自噬并抑制细胞凋亡，抑制损伤性动脉新生内膜的形成和增厚，从而抑制慢性应激致术后再狭窄的发生。.（学会已发表）.二、慢性应激与动脉粥样硬化.1、慢性应激引起GLP-1/DPP-4失衡，通过GLP-1-PPAR-α轴，增加胶原蛋白生成，增加弹力蛋白降解，加重巨噬细胞和白细胞浸润，增加MCP-1等炎症细胞因子的生成，促进慢性应激诱导的动脉粥样硬化的形成，加剧斑块不稳定性。GLP-1将成为治疗与压力相关的心血管疾病新靶点。.（已发表在IJC）.2、慢性应激激活CatK活性，促进细胞凋亡，抑制自噬，加速骨质疏松，并促进动脉粥样硬化的发展，为骨质疏松合并动脉粥样硬化的临床治疗和药物研发提供新靶点。.（学会已发表）.3、五味子丙素激活GLP-1，降低LDL-C、TC、TG，通过Akt/PI3K途径，促进自噬抑制凋亡，改善炎症反应，从而减缓慢性应激所诱导的动脉粥样硬化进展，为当前社会激烈竞争压力下高脂化饮食习惯人群的食疗提供研究线索和依据，具有良好临床应用前景。.（学会已发表）.三、慢性应激与心血管疾病.1、慢性应激激活CatK-NLRP3 炎症小体轴，促进促炎环境的产生，加速血管内膜增生。但在雌性小鼠中得到明显抑制。因此，靶向CatK可以针对治疗女性，特别是围绝经期的女性慢性应激诱导的血管内膜增生方面具有潜力，对男性患者制定防治策略亦打开了新的思路。.（学会已发表）.2、EGCG有效减少NLRP3炎症体的形成，通过PI3K-mTOR通路，促进自噬抑制凋亡，从而减轻慢性应激诱导的术后再狭窄。为茶饮习惯对慢性应激致病的防治方法提供理论依据。.（学会已发表）.四、相关心血管疾病. PLF-1在损伤相关血管重塑和新内膜增生过程中作为细胞凋亡和增殖之间沟通因子第一次得到详细阐明的研究。PLF-1的凋亡驱动表达可以成为治疗基于凋亡所致的过度增殖性疾病的新靶点。.（已发表在JAHA并标注）.

项目成果

期刊论文数量（2）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（1）
血管内皮生长因子多效性及其机制的探讨.
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2020
  • 期刊：
    华夏医学
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    胡玥（本人研究生）;胡丽娜
  • 通讯作者：
    胡丽娜
PLF-1 (Proliferin-1) Modulates Smooth Muscle Cell Proliferation and Development of Experimental Intimal Hyperplasia
PLF-1调节平滑肌细胞增殖和实验性内膜增生的发展
  • DOI：
    10.1161/jaha.117.005886
  • 发表时间：
    2019-12-17
  • 期刊：
    JOURNAL OF THE AMERICAN HEART ASSOCIATION
  • 影响因子：
    5.4
  • 作者：
    Hu, Lina;Huang, Zhe;Cheng, Xian Wu
  • 通讯作者：
    Cheng, Xian Wu

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其他文献

研究玻璃转变本质的新起点玻璃态的慢弛豫
  • DOI：
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  • 发表时间：
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  • 期刊：
    科学通报
  • 影响因子：
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  • 作者：
    胡丽娜;张春芝;岳远征;边秀房
  • 通讯作者：
    边秀房
纳秒级电脉冲通过降低PLK1的表达而参与中心体相关的细胞凋亡
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    European Review for Medical and Pharmacological Sciences
  • 影响因子：
    3.3
  • 作者：
    邹姮;甘晓玲;令狐灵娟;陈辰;胡丽娜;张怡
  • 通讯作者：
    张怡
市场导向和创业导向的混合绩效效应研究前沿探析与未来展望
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2012
  • 期刊：
    外国经济与管理
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    张骁;胡丽娜
  • 通讯作者：
    胡丽娜
Adenovirus‐mediated overexpression of cystic brosistransmembrane conductance regulator enhancesinvasiveness and motility of serous ovarian cancer cells
腺病毒介导的囊性纤维化跨膜电导调节因子的过度表达增强浆液性卵巢癌细胞的侵袭性和运动性
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2016
  • 期刊：
    Molecular Medicine Reports
  • 影响因子：
    3.4
  • 作者：
    胡丽娜
  • 通讯作者：
    胡丽娜
陡脉冲电场对荷瘤BALB/c小鼠癌细胞杀伤效应的实验研究
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    生物医学工程学杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    孙才新;姚陈果;熊兰;胡娅;胡丽娜;米彦
  • 通讯作者：
    米彦

其他文献

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胡丽娜的其他基金

EGCG下调Cathepsin K防治慢性应激致术后再狭窄形成的作用和机制研究
  • 批准号：
    82060099
  • 批准年份：
    2020
  • 资助金额：
    34 万元
  • 项目类别：
    地区科学基金项目

相似国自然基金

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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